ВЛАДЕЛЬЦАМ
Получить консультацию президента НАВНУ по лечению животных

Регистрация в школу вет. нефрологии и урологии 2021
     Реклама
     English
Главная
О нас
Новости
Врачам  /  Владельцам  /  Школа нефрологии
Отчеты

Протеинурия: механизмы возникновения и клиническое значение

Протеинурия: механизмы возникновения и клиническое значение

Автор: к.в.н. Роман-А. Леонард, практикующий ветеринарный врач, руководитель Центра ветеринарной нефрологии и урологии, президент Российской Научно-практической Ассоциации Ветеринарных Нефрологов и Урологов (НАВНУ)

 

E-mail: vetnefro@mail.ru

Основные положения

1.    В норме почечный фильтр, представляющий собой стенку капилляра, благодаря структуре и заряду его слоев непроницаем для подавляющего большинства белков плазмы крови и связанных с ним веществ. А некоторые низкомолекулярные белки, все же попавшие в первичную мочу практически на сто процентов реабсорбируются эпителием проксимальных канальцев.

2.    Количественное и качественное определение уровня протеинурии является обязательным этапом исследования мочи в частности и комплексного нефрологического обследования в целом, имеющим важное диагностическое значение, поскольку оно является не только наиболее ранним маркером заболевания почек, но и важным фактором в прогрессировании нефропатий как гломерулярного, так и тубуло-интерстициального ряда.

3.    На протеинурию должны регулярно обследоваться все клинически здоровые кошки старше 6-месячного возраста и собаки старше 5-7 лет, а также все животные вне зависимости от возраста, перенесшие заболевания, особенностью этиопатогенеза которых является прямое или опосредованное поражение почек.

4.    Выделяют собственно ренальную протеинурию, а также пре- и постренальную.

5.    Определение типа ренальной протеинурии может помочь в диагностике имеющейся у пациента нефропатии, определиться с прогнозом заболевания и стратегией последующего органопротективного лечения.

6.    При выявлении протеинурии необходимо оценить возможные сопутствующие осложнения, особенно уровень азотемии, гипоальбуминурии, гиперпаратиреоза, гипертонии и изменений на глазном дне. Протеинурия напрямую коррелирует не только со степенью тяжести большинства нефропатий и со сроками появления азотемии, гиперпаратиреоза, но и с уровнем выживаемости пациентов (периодом дожития). 

Введение

            Протеинурия как обобщенное понятие означает появление в моче любых белков в количестве, превышающем физиологическую норму. Однако этот термин в большинстве клинических случаев требует конкретизации, поскольку важное диагностическое и прогностическое значение может иметь не только количественный, но и качественный белковый состав мочи (т.е. преобладание в ней тех или иных белковых фракций).

В данной статье под гиперпротеинурией, или неселективной протеинурией, понимаются патологические состояния, при которых в моче присутствуют альбумины и глобулины в количестве, превышающем 0,30 г/л, т.е. в таком, когда они могут быть обнаружены при помощи методов сухой химии (мочевые тест-полоски). А под альбуминурией, или селективной протеинурией, описываются физиологические или патологические состояния, при которых в моче выявляются лишь мелкие белковые молекулы-альбумины в количестве, не превышающем 0,30 г/л (т.е. в объеме, недоступном для верификации мочевыми тест-полосками).  Также следует учитывать, что протеинурия может носить как ренальный, так и пре- и постренальный характер. Постренальную протеинурию в некоторых случаях (например, при заболеваниях уретры и половых органов) можно дифференцировать путем забора мочи чрезбрюшинным уроцистоцинтезом. Для исключения преренальной протеинурии обычно требуется проведение ряда диагностических мероприятий. 

            В то же время альбуминурия всегда имеет сугубо ренальные причины, связанные с нарушениями в гломерулярном и/или тубулярном аппарате почки.

 

 

Типы ренальной протеинурии у собак и кошек

В конечную мочу здоровых животных попадает очень небольшой объем белковых молекул, поскольку неизмененный гломерулярный фильтр в силу анатомического строения и отрицательного заряда своих структур для них непроницаем (исключение составляют полипептиды, имеющие молекулярную массу меньше 20 kD). Однако низкомолекулярные белки, по каким-либо причинам все же попавшие в первичную мочу, моментально и на 95-99% реабсорбируются в проксимальных канальцах.

Тем не менее во вторичной моче и у здоровых животных все-таки может присутствовать незначительное количество низкомолекулярных белков, таких как альбумины, трансферрин, фрагменты иммуноглобулинов, а также и некоторых других типов протеинов, синтезируемых, например, канальцевым эпителием в процессе своей жизнедеятельности[1]. Поэтому содержание в моче альбуминов и незначительного объема других белковых молекул в количестве, не превышающем < 0,010 г/л, является физиологической нормой и называется нормомикроальбуминурией[2].

При некоторых состояниях, таких, например, как стресс, повышенные физические нагрузки, белковый перекорм, гипертермия (лихорадка) или переохлаждение, а также после грубой пальпации почек (особенно у кошек) количество альбуминов в моче может увеличиваться до уровня  0,01-0,3 г/л (т.е. развивается микроальбуминурия[3]). Но если эти изменения, обычно связанные с замедлением почечного кровотока и/или некоторым увеличением проницаемости почечного фильтра, носят транзиторный (эпизодический) характер, то они могут рассматриваться как вариант  физиологической нормы.

В то же время постоянное выделение почками белка в количестве, превышающем обычный физиологический минимум (>0,01 г/л) – микроальбуминурия, и особенно гиперпротеинурия (> 0,3 г/л), всегда является не только маркером их повреждения, но и одним из значимых факторов в этиопатогенезе нефропатий.  

Однако следует принять во внимание, что до какого-то момента увеличение проницаемости фильтрационного барьера для альбуминов может быть диагностировано только по косвенным признакам (например, по подоцитурии и/или дисбалансу между воспалительными и противовоспалительными факторами почки) из-за увеличения уровня компенсаторной реабсорбции профильтровавшихся белков. То есть нарушения возникают раньше, чем можно диагностировать микроальбуминурию даже путем проведения узкоспециализированных исследований мочи.

Исходно уровень протеинурии у кошек, как правило, значительно выше, чем у собак. Что связано не столько с особенностями мочеобразования (моча домашних кошек, ведущих свое происхождение от полупустынных предков, имеет относительно высокую плотность в пределах 1,035-1,045), сколько с большим количеством видоспецифичных для кошачьих хронически или латентно протекающих вирусных инфекций, постоянно дающих богатый «урожай» ЦИК[4], травмирующих почечный фильтрационный барьер и, следовательно, инициирующих развитие гломерулонефритов (особенностью течения большинства гломерулярных поражений у кошек, в частности хронического вирусиндуцированного гломерулонефрита, является то, что развиваются они на фоне постоянного прессинга со стороны первичного повреждающего фактора – вирусных АГ, что нехарактерно для большинства других типов гломерулонефритов (ГН). Это обстоятельство является также и объяснением того, что гиперпротеинурия у кошек практически всегда сопровождается лейкоцитурией, хотя моча при этом стерильна (преобладающая субпопуляция клеток белой крови в мочевом осадке – агранулоциты, участвующие в почечной паренхиме в асептических воспалительных процессах). А стремительное вовлечение при этом в патологический процесс тубуло-интерстиция достаточно быстро приводит еще и гипостенурии.

Поэтому на наличие протеинурии должны обследоваться все кошки старше 6-месячного возраста или даже раньше, если животное переболело какой-либо вирусной инфекцией[5].

 

 

 Вставка

С практической точки зрения микроальбуминурия может быть определена как повышенное содержание в моче альбуминов, еще не определяемое мочевыми тест-полосками, но уже превышающее физиологическую норму, т.е. в пределах от 0,01 до 0,30 г/л.

Для диагностики микроальбуминурии на сегодняшний день имеются не только сложные и/или дорогостоящие методики, для выполнения которых требуется хорошо оснащенная лаборатория и квалифицированный персонал, но и простые в использовании тест-полоски (подобные мочевым), предназначенные для выявления этого показателя в общеклинической практике именно у собак и кошек (например, Canine and Feline E.R.D. Renal Health Screen Tests , производимые фирмой Heska[6]). Кроме того, разработаны и имеются в продаже в Европе и США тест-системы, позволяющие определять в произвольно взятой порции мочи соотношение «альбумин/креатинин мочи» и, следовательно, судить об уровне уже суточной альбуминурии.

 

 

Таким образом, протеинурию можно разделить на три типа, имеющих различное диагностическое и прогностическое значение:

1)    нормомикроальбуминурия (гипоальбуминурия), т.е. содержание в моче альбуминов, обусловленное чисто физиологическими причинами;

2)    микроальбуминурия, или селективная протеинурия, – присутствие в моче мелких белковых молекул (альбумины, трансферрин, церулоплазмин и т.д.) в количестве, превышающем физиологическую норму, но еще не определяемых мочевыми тест-полосками, т.е. в пределах от 0,01 до 0,30 г/л; этот тип протеинурии лишь в транзиторном варианте может рассматриваться как вариант физиологической нормы;

3)    гиперпротеинурия, или неселективная протеинурия, – обнаружение в моче как низко-, так и высокомолекулярных белков (альбуминурия + глобулинурия + липопротеинурия[7] и т.д. в количестве >0,30 г/л, что легко диагностируется с помощью методов сухой химии), развитие которой, согласно современным патофизиологическим представлениям, всегда связано с выраженным нарушением структурной целостности клубочкового фильтра и/или с каким-либо заболеванием (причем необязательно только мочевыделительной системы).   

У животных уровень суточной протеинурии хорошо коррелирует с соотношением «белок/креатинин мочи». International Renal Interest Society (IRIS[8]) подразделяет суточную протеинурию у собак и кошек, определяемую по соотношению «белок/креатинин мочи» на три типа: нормальный, пограничный и протеинурия (таблица 1).

Таблица 1. Соотношение «белок/креатинин мочи» (общий белок мг/мл: креатинин мг/мл) у собак и кошек по данным сайта www.iris-kidney.com

Соотношение белка мочи и креатинина мочи

Тип протеинурии

Собаки

Кошки

<0.2

<0.2

Норма

от 0,2 до 0,5

от 0,2 до 0,4

Пограничное значение

>0.5

>0.4

Протеинурия

 

Выраженная клубочковая гиперпротеинурия (даже в изолированном варианте) может являться причиной развития таких угрожающих здоровью и жизни состояний, как, например, гипоальбуминемия, гиперлипопротеидемия и патологическое перераспределение жидкости в организме (гидроторакс, гидроперикард, отеки), то есть приводить к развитию нефротического синдрома. Кроме того, она служит одним из факторов, способствующим развитию коагулопатий и электролитного дисбаланса в организме у собак и кошек с нефропатиями, а также и иммунодефицитных состояний, поскольку наравне с другими белками организм интенсивно теряет такие важнейшие элементы гуморального иммунитета, как иммуноглобулины[9].

 

В современной ветеринарной медицине для определения уровня суточной протеинурии широко используется соотношение белок/креатинин мочи (UPC) (таблица 1). Однако у автора статьи к производителям тест-систем для определения этого показателя и коллегам, широко использующим этот показатель в своей работе накопилось несколько вопросов, ответы на которые им пока не получены.

Каким образом поступать в клинической практике, если возникают следующие ситуации?:
- соотношение белок/креатинин мочи находится в пределах нормы, но уровень протеинурии, определенный двух и более кратно другими методами значительно превышает 0,3 г/л (т.е. на лицо нефротоксическая протеинурия);
- соотношение белок/креатинин мочи находится в пределах нормы, но уровень протеинурии, определенный двух и более кратно другими методами значительно превышает 0,3 г/л и у пациента диагностируется азотемия (II и более степень ХБП по классификации  IRIS) в течение более 3-х месяцев (т.е. у животных с формальным диагнозом - ХБП);
- соотношение белок/креатинин мочи находится в пределах нормы, но уровень протеинурии, определенный двух и более кратно другими методами значительно превышает 0,3 г/л и при гистоморфологическом исследовании почек пациенту выставлен окончательный нефрологический диагноз, этиопатогенез которого однозначно предполагает наличие выраженной протеинурии;

- каким образом при определении UPC учитывается креатинин, который у животных на позднем доклиническом и клиническом этапах почечного континуума в большом количестве покидает организм через ЖКТ;

- каким образом при определении UPC  учитывается креатинин, который у животных на позднем доклиническом и клиническом этапах почечного континуума попадает в мочу не только в результате ультрафильтрации в первичной микрокапиллярной сети почек, но и в результате канальцевой секреции (в то время как белок попадает в мочу на всех этапах течения нефропатий по прежнему только из гломерулярного аппарата почек).

И, исходя из сказанного, вытекает самый важный вопрос: не получится ли так, что опираясь в диагностике нефропатий на соотношение белок/креатинин мочи как на самый достоверный критерий определения уровня суточной протеинурии, большое количество пациентов окажется недообследованным и жизненно необходимое им нефропротективное лечение не будет назначено?

Если у читателей статьи есть ответы на эти вопросы или имеется положительный или отрицательный опыт использования этого показателя в своей практике, большая просьба не хранить свои мысли в укромном месте, а поделиться с автором, написав письмо по указанному в начале статьи адресу эл. почты.

 

 Строение фильтрационного барьера почки

Фильтрационный барьер гломерулы представляет собой стенку артериального капилляра, имеющего особенное строение. Он легко проницаем для воды и растворенных в ней веществ, но непроницаем для клеток крови и подавляющего большинства белковых молекул.

 Фильтрация первичной мочи, называемая ультрафильтрацией, представляет собой чисто механический процесс и не требует затрат энергии и кислорода[10]. Движущей силой, выдавливающей до 1/5 жидкой части крови с растворенными в ней веществами в мочевое пространство капсулы Боумена, является осмотическое давление, возникающее в результате разности диаметра приносящей (афферентной) артериолы и микрокапиллярных петель клубочка[11] и выносящей (эфферентной) артериолы.

Строение фильтрационного барьера почки (клубочкового фильтра) имеет важное значение для понимания причин возникновения и прогрессирования протеинурии. Он состоит из трех частей: эндотелиального и эпителиального слоев и расположенной между ними базальной мембраны. Нарушение структурной целостности каждого из слоев в отдельности или всех одновременно имеет ведущее значение в процессах развития протеинурии.

 Гломерулярная базальная мембрана (ГБМ)[12]. Средний, несущий, слой, представляет собой пластинку, сформировавшуюся путем слияния эндотелиальной и эпителиальной базальных мембран. ГБМ со стороны просвета капилляра покрыта фенестрированным эндотелием, а со стороны мочевого пространства – ножками второго и третьего порядка (или цитоподиями) эпителиальных клеток, называемых подоцитами.

ГБМ представляет собой непрерывную пластину (непрерывный тип базальных мембран) и дополнительно (помимо того что служит частью фильтрационного барьера) является как бы скелетом для гломерулярного микрокапиллярного пучка, подвешенного на мезангии. Изучение этой структуры клубочка при помощи электронной микроскопии позволило выделить в ней три слоя: средний, более плотный (lamina densa, или темная пластинка), расположен между двумя более тонкими (lamina rara externa и interna; наружная и внутренняя светлые, или, дословно, разреженные пластинки). Средняя, темная, пластинка ГБМ состоит преимущественно из коллагена IV типа, нити которого образуют тонкую, но очень плотную сетчатую структуру, поры в которой имеют диаметр до 5-7 нм и не дают выфильтровываться в первичную мочу крупным белковым молекулам. 

Более мелкие белковые молекулы (а они практически все несут на своей поверхности отрицательный заряд) не попадают в мочевое пространство благодаря тому, что светлые пластинки ГБМ, также имеющие «скелет» из коллагена, пронизаны сульфатированными протеогликанами (в частности, гепарансульфат-протеогликаном), формирующими и концентрирующими отрицательный биоэлектрический потенциал в направлении от просвета капилляра к также отрицательно заряженным щелевым диафрагмам, расположенным между ножками подоцитов. Т.о. все отрицательно заряженные полипептиды из плазмы крови, теоретически способные преодолеть размероселективность ГБМ (размер большинства альбуминов, например, приблизительно равен размерам пор в фильтрационном барьере, как шар – лузе), практически отталкиваются от нее благодаря идентичности зарядов.  

Следует отметить, что гепарансульфат-протеогликаны могут являться источником антигенемии ГБМ и участвуют в иммуноопосредованном поражении гломерул, протекающем по антительному типу. При этой патологии аутоантитела начинают атаковать базальную мембрану собственных клубочков, принимая ее за чужеродную структуру. Важно это потому, что этот тип гломерулонефритов, равно как и любой другой, обязательно осложняется гиперпротеинурией той или иной степени тяжести. На электронной микроскопии поражение ГБМ при антительном ГН характеризуется расслоением ее слоев и ослаблением связи с эндотелием и эпителиальными клетками.

В состав светлых пластинок ГБМ также входит целый ряд других веществ, в частности белок ламинин из  семейства крупных адгезивных гликопротеинов. Благодаря этому веществу ГБМ очень плотно прикрепляется к эндотелиоцитам внутренней выстилки капилляров и клеточным стенкам подоцитов (за прочность скрепления ГБМ с эпителием отвечает также другой гликопротеин внеклеточного матрикса – фибронектин).

Фенестрированный эндотелий (ФЭ). Эндотелиоциты, имеющие уплощенную форму, плотным непрерывным монослоем покрывают внутреннюю, обращенную в просвет капилляра поверхность ГБМ. Не менее 1/3 площади эндотелия капиллярных петель занимают локальные истончения – фенестры, или окошечки (отсюда и появилось его название фенестрированный) и поры, затянутые тончайшими мембранами. А в целом весь ФЭ покрыт слоем гликокаликса, сформированного по большей части молекулами протеогликанов.

ФЭ не только служит одним из фильтрационных слоев, но и является важной частью всего эндотелиального дерева как почек, так и организма в целом[13], принимающего самое активное участие в процессах гемостаза и регулирования тонуса сосудов (уровня кровяного давления). Поэтому повреждение ФЭ, какую бы этиологию оно ни носило, приводит к весьма схожим результатам: исключению части фильтрационного барьера из процессов мочеобразования и целому ряду других, как правило необратимых, патологических изменений в почечной паренхиме, среди которых особо можно выделить гиперактивацию ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) и инициацию и поддержание процессов фатальной репарации в капиллярных петлях клубочка. Неизбежным финалом перечисленных процессов является гломеруло- и нефросклероз.

Разумеется, что эндотелиальной дисфункции принадлежит ведущая роль в патогенезе большинства острых и хронических гломерулонефритов (ГН). Она также может являться одной из причин развития артериальной гипертензии при нефропатиях (хотя далеко не единственной), поскольку различные гемостатические и вазопрессорные вещества, интенсивно продуцируемые поврежденным фенестрированным эндотелием (а вовлеченным в хронически протекающий патологический процесс при ГН оказывается большой объем «эндотелиального дерева» почки[14]), могут иметь и системное действие.

Висцеральные эпителиальные клетки (подоциты). С гистоморфологической точки зрения, это третий, заключительный, слой фильтрационного барьера, одновременно является и висцеральным (внутренним) листком капсулы Боумена-Шумлянского (парентеральный образует нефротелий, расположенный поверх ее собственной базальной мембраны), и эпителием капиллярных петель клубочка.

Все подоциты имеют тело, свободно расположенное в мочевом пространстве боуменовой капсулы, и ножки (отростки) первого, второго и третьего порядков – цитотробекулы и цитоподии (педикулы), – плотным, прерывающимся лишь в местах прикрепления мезангия слоем покрывающие капиллярные петли с наружной стороны[15]. Между ножками подоцитов, сомкнутыми подобно молнии на одежде или пальцам двух рук, находятся щелевые диафрагмы (slit diaphragma), затянутые тонкой пленкой, образованной преимущественно нефрином[16]. Многочисленные исследования показывают, что это трансмембранный белок, относящийся к суперсемейству иммуноглобулинов с адгезивными функциями, является важнейшей частью всего почечного фильтрационного барьера, поскольку помимо прочего участвует в передаче межклеточных сигналов, а генетически обусловленные дефекты его синтеза и структурного расположения неизбежно приводят к тяжелой протеинурии, гипоальбумин- и гипогаммаглобулинемии, а также к патологическому перераспределению жидкости в организме.

Совместно с ГБМ щелевые диафрагмы и плазмолемма подоцитов[17] несут на себе анионный заряд, благодаря чему препятствуют прохождению в первичную мочу не только крупных белков, но и мелких отрицательно заряженных, способных преодолеть размероселективность всего почечного фильтра.

 

Вставка

Одним из следствий диабетической нефропатии (ДН), представляющей собой хронический гломерулонефрит, развивающийся по гиперфильтрационному типу, является деструкция белка нефрина, основного компонента щелевых диафрагм, расположенных между ножками подоцитов. Вследствие этого у больных сахарным диабетом начинает развиваться микроальбуминурия, являющаяся не только маркером, но и фактором патогенеза ДН. Установлено, что использование препаратов, контролирующих активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, предупреждает диабет-обусловленную деструкцию нефрина, что было выявлено как у больных сахарным диабетом, так и на экспериментальных моделях.

 

Помимо того что подоциты образуют один из фильтрационных слоев, они выполняют ряд и других функций, например, синтезируют компоненты ГБМ и наравне с интрагломерулярными мезангиальными клетками принимают участие в фагоцитозе. Также эти эпителиальные клетки фильтрационного барьера регулируют, благодаря наличию в структуре ножек миозина II, актина и других двигательных белков из кинезинового суперсемейства сформированных в актиновые филаменты, степень растяжения капилляров клубочка[18], соотнося его с необходимым для процессов ультрафильтрации уровнем интрагломерулярного давления (т.е. наравне с афферентными и эфферентными артериолами подоциты принимают участие в поддержании эффективного фильтрационного давления в широком диапазоне системного).

Изменение структурной целостности и уникального молекулярного аппарата подоцитов часто приводит к нарушению их адгезии к ГБМ и/или диффузному сглаживанию между собой цитоподий и, как следствие, к реогранизации щелевых диафрагм. Подоцитурия наряду с микроальбуминурией является одним из первых признаков различных хронических заболеваний почек, а важная биологическая роль подоцитов позволила выделить даже отдельный класс нефропатий – подоцитопатии (фото 4).

Подводя итог, можно сказать, что гломерулярный фильтрационный барьер (фото 1, фото 2, фото 3) имеет сложное многоуровневое строение и в норме является механическим и электрическим барьером, не позволяющим ни крупным, ни мелким белковым молекулам проникать в первичную мочу. Поэтому даже хроническая микроальбуминурия, не говоря о прогрессирующей гиперпротеинурии, всегда является признаком нефропатии и требует как уточнения причин ее возникновения, так и последующей адекватной терапии.

 

Гемодинамические причины развития протеинурии

Регуляция процессов мочеобразования осуществляется различными нейро-гуморальными механизмами. Причем следует учитывать, что участие ЦНС в этих процессах не является превалирующим и даже полная денервация почек не приводит к значимым нарушениям в их работе[19]. Ауторегуляция мочеобразования осуществляется в основном посредством различных нейрогормонов и других биологически активных веществ (ангиотензин II, эндотелин, интраренальные простагландины), синтезируемых как в самой почке, и прежде всего ее эндотелиальным дереве, так и в других частях организма (например, различные вазодилатирующие кининогены, принимающие участие в поддержании адекватного сосудистого тонуса гломерулярных артериол, образуются в печени).

Почки, кровоснабжающиеся практически напрямую из аорты и получающие до 25% крови от сердечного выброса, имеют огромное количество кровеносных сосудов различного диаметра. Кроме того, первичная микрокапиллярная сеть, состоящая из приносящих и выносящих артериол и капиллярных петель клубочка, и вторичная микрокапиллярная сеть, оплетающая канальцы, принимают непосредственное участие в образовании первичной и вторичной мочи.

При гиперактивации вазопрессорных систем (в первую очередь интраренальной РААС), возникающей в результате различных патологических состояний и неразрывно связанной с нарушением целостности эндотелия первичной микрокапиллярной сети почек, развивается дисбаланс между тонусом приносящей и выносящей артериол. Эфферентные артериолы интракортикальных нефронов[20], и в норме имеющие значительно меньший просвет, чем афферентные, оказываются в состоянии выраженной хронической вазоконстрикции, и внутриклубочковое давление значительно повышается.

Итогом интрагломерулярной гипертензии является перерастяжение капиллярных петель клубочка и увеличение порозности всех слоев фильтрационного барьера, приводящее в том числе и к патологической ультрафильтрации белков.

Начальный этап диабетической нефропатии характеризуется выраженной дилатацией приносящей артериолы, возникающей вследствие гипергликемии, при нормальном или чуть сниженном тонусе выносящей. Но в результате и этого дисбаланса в тонусе гломерулярных артериол уровень гиперфильтрации в капиллярных петлях нарастает, и увеличивается скорость клубочковой фильтрации (СКФ).

Следствием хронической гиперфильтрации любого генеза является прежде всего нарушение целостности фенестрированного эндотелия и хроническая гиперактивация всех вазопрессорных систем. Это неизбежно приводит к прогрессирующему усугублению тяжести вазоконстрикции эфферентной артериолы и последующему уменьшению СКФ (а значит, и скорости мочеобразования) не только из-за гемодинамических нарушений, но и неразрывно связанных с ними процессов гиперклеточности и гипертрофии большинства резидентных клеток клубочка[21]. Итогом этих патолологических изменений является развитие не только протеинурии, но и к целого ряда других патологических процессов, итогом которых является гломеруло- и нефросклероз.

 

Тубулярные механизмы развития микроальбуминурии

Щеточная каемка из микроворсинок, покрытых нитями гликокаликса, расположена на апикальной, обращенной внутрь, части клеток эпителия прокимальных канальцев. Подобно ворсинкам и криптам кишечника, щеточная каемка многократно увеличивает площадь поверхности эпителиоцитов, необходимую для эффективной реабсорбции жизненно важных для организма веществ, попавших в первичную мочу. В случае протеинов эта функция осуществляется благодаря пиноцитозу[22]: их молекулы захватываются щеточной каемкой эпителиоцитов проксимальных канальцев и вакуолизируются. Затем эти вакуоли начинают интенсивно передвигаться в сторону базальной мембраны канальца и в процессе этого сливаются с лизосомами. Протеолитические ферменты последних расщепляют полипептиды до аминокислот и мелких фрагментов, делая возможным их обратное всасывание в кровь, проходящую по перитубулярным (околоканальцевым) сосудам, а также реутилизацию побочных продуктов этого процесса в просвет канальца (подобным образом осуществляется процесс питания у простейших организмов).

Однако это энергозатратный и как минимум требующий еще и достаточного количества лизосомальных протеолитических ферментов процесс имеет определенный предел, или так называемый почечный порог выведения[23], достижение и прохождение которого не только приводит к появлению белков в конечной моче, но и начинает весьма отрицательно сказываться на жизнедеятельности клеток эпителия проксимального (также называемого главным) отдела канальцев. Причина этого в том, что реабсорбция веществ, попавших в первичную мочу, является приоритетной задачей для этого отдела канальцев и будет в случае патологии осуществляться даже в ущерб метаболическим и энергетическим интересам собственных структурных элементов. И в случае стойкой, и тем более тяжелой, гиперпротеинурии, значительно превосходящей физиологическую норму, стремительно приведет к дистрофии или даже атрофии эпителиоцитов канальцев и истончению или деструкции лежащей под ними базальной мембраны. А эти структуры не только плохо способны к регенерации, но и нарушения в их работе стремительно начинают сказываться на функционировании и остальных участков не только канальцевого, но и гломерулярного аппарата нефрона. Связано это с тем, что этот основной структурно-функциональный элемент почки имеет замкнутое строение не только с физиологической, но отчасти и с анатомической точек зрения. И нарушения в одном из любых участков нефрона обязательно приведут к стуктурно-функциональным изменениям во всех других.

Следует учитывать и то обстоятельство, что размер пор в гломерулярном фильтре сопоставим с размером пространства между ворсинками щеточной каемки канальца. Поэтому реабсорбции будут подвергаться только мелкие белковые молекулы и в количестве, не превышающем канальцевый порог. Крупномолекулярные протеины хотя и не могут быть реабсорбированы и проходят через канальцевый аппарат нефрона транзитом, но успевают оказать на него выраженное токсическое влияние.

 

Вставка

В области темного пятна дистальный каналец сливается или, по крайней мере, плотно контактирует своей стенкой со стенками афферентной и эфферентной артериол, а также с экстрагломерулярными мезангиальными клетками (также называемыми юкставаскулярными, или клетками Гурмагтига) клубочка. Благодаря этому, в частности, информация о составе вторичной мочи напрямую поступает в гломерулярный аппарат и инициирует в нем изменения, необходимые для оптимизации процессов мочеобразования в зависимости от потребностей организма в целом. Но в случае протеинурии, например, часть этих сигналов будет приводить не к оптимизации, а к извращению процессов ультрафильтрации и со временем вызовет определенные структурные изменения в фильтрационном барьере почки в частности и в гломерулярном аппарате в целом и, следовательно, приведет к еще большей нагрузке на канальцы из-за неизбежно возрастающего уровня белковой перегрузки. И патологический порочный круг, таким образом, замкнется. 

 

Неренальная протеинурия

К гиперпротеинурии (неселективной протеинурии[24]) могут приводить не только различные нефропатии, но и целый ряд других заболеваний различных систем и органов. Постренальная протеинурия, как правило, не имеющая негативного влияния на деятельность почек, в некоторых случаях может быть исключена путем забора мочи на анализ чрезбрюшинным уроцистоцинтезом. Следует, правда, учитывать, что положительные (в.ч. и ложно положительные) тесты на гиперпротеинурию могут быть связаны с лейкоцит- и эритроцитурией, являющейся обычным клиническим признаком уроциститов. При этом в моче также могут содержаться белки, являющиеся частью воспаленной слизистой мочевого пузыря. Преренальная протеинурия, развивающаяся следствием накопления в крови мелких патологических белков (например, при миеломной болезни) или интенсивным распадом тканей организма, всегда весьма отрицательно сказывается не только на процессах ультрафильтрации и мочеобразования в целом, но и сама по себе может приводить к развитию нефропатий. Для выявления причин ее появления обычно требуется проведение общеклинического обследования пациента.

Преренальная протеинурия. Гемоглобинурия. Наиболее распространенной причиной ее появления у собак (равно как и наиболее наглядным примером того, что клинический признак может оцениваться только как маркер заболевания, а не значимый фактор в его патогенезе, способный привести к тяжелым последствиям) являются различные кровепаразитарные заболевания (бабезиозы) и патологии, сопровождающиеся выраженной эндотелиальной дисфункцией (лептоспироз).

Гемоглобинурия также наблюдается при переливании крови (как правило, второй и более раз; причем стремительно разрушаются не только эритроциты реципиента, но и донорские), отравлении гемолитическими ядами (в организм домашних животных они чаще всего попадают вместе с родентицидами[25]), при обширных ожогах, некоторых видах анемии, длительном переохлаждении и обильных кровоизлияниях в брюшную полость или в подкожную клетчатку. Сыворотка крови при гемоглобинурии (за исключением случаев, когда кровь попадает в мочу из мочевыносящих путей или при травмах почки и гемоглобинурия является следствием гематурии; это так называемая непрямая или ложная гемаглобинурия) окрашена обычно от слабо-розового до интенсивно-красного цвета. При гемоглобинурии в моче обнаруживается большое количество оксигемоглобина и других белков (уровень последних определяется как разница между общим уровнем гиперпротеинурии и уровнем гемоглобинурии), а также метгемоглобина, гематина и желчных пигментов. Для мочевого осадка характерно наличие глыбок аморфного гемоглобина, а также гиалиновых и зернистых цилиндров.

Вне зависимости от причин гемоглобинурии почечный фильтр сталкивается с огромным, в сотни раз превышающим физиологическую норму[26] количеством гемоглобина (молекулярная масса его молекулы равны 66-68 кДа). А развитие острого или хронического (в зависимости от интенсивности и/или продолжительности патологического воздействия) тубуло-интерстициального поражения при гемоглобинурии связано прежде всего с десквамацией (слущиванием) гликокаликса, а также засорением и деструкцией щеточной каемки высокого цилиндрического эпителия проксимальных канальцев. Последующее отложение депозитов из гемоседерина и других продуктов разрушения эритроцитов в клетках эпителия проксимальных канальцев приводит к их атрофии и/или дистрофии и разрывам подлежащей базальной мембраны. Кроме того, не разрушенные эритроциты, проникающие через разрывы капиллярных петель в просвет канальцев, засоряют их с образованием цилиндрических тромбов в районе петли Генле, что со временем приводит к полному исключению идентичного нефрона из процессов мочеобразования и отеку и воспалению окружающего его интерстиция.

Миоглобинурия. При обширных ожогах, обморожениях, травмах, изнуряющих физических нагрузках, анаэробных инфекциях, отравлениях угарным газом, длительной релаксации скелетной мускулатуры во время наркоза или комы и других состояниях, сопровождающихся миозитами или массовым разрушением мышечных волокон, гиперпротеинурия обычно является следствием значительного увеличения в крови количества миоглобина. При увеличении в сыворотке этого белка свыше 25- 30 мг % и более развивается миоглобинурия (также иногда называемая ложной гемоглобинурией). Миоглобин, обладающий меньшим, чем у гемоглобина, молекулярным весом (около 18-20 kD), свободно минует гломерулярный фильтр и может быть обнаружен в моче весьма непродолжительное время после выхода из мышечной ткани (около 25-30 часов у собак и 35-45 часов у кошек). Именно поэтому угрожающие жизни нефропатии, связанные с миоглобулинурией (равно как и с гемоглобинурией, являющейся еще одним следствием интенсивного распада мышц), могут оставаться без внимания. В кислой среде мочи часть миоглобина, не успевшего профильтроваться через стенку проксимального канальца (что само по себе имеет весьма негативное влияние на его структуры), стремительно выпадает в осадок в виде кислого гематина и, подобно эритроцитам при гематурии, закупоривает тонкий восходящий сегмент петли Генле. Кроме того, концентрируясь в дистальных отделах нефронов, этот белок оказывает прямое нефротоксичное влияние, обычно заканчивающееся острым канальцевым некрозом.

Стремительное развитие почечной недостаточности в этом случае связано не только с нарушением внутрипочечной гемодинамики, но и с несоразмерным увеличением канальцевой реабсорбции воды и NaCl из-за гиперсекреции альдостерона и вазопрессина и, как следствие, с истощением энергетических запасов и дистрофией эпителиоцитов и развитием олиго- или анурии и впоследствии – азотемии и гиперкалиемии. В тяжелых случаях гистоморфологическая картина при мио- и гемоглобинурии может характеризоваться атрофией эпителия канальцев и деструкцией их базальной мембраны с локальными разрывами. Последнее неминуемо влечет за собой гибель соответствующих нефронов в целом и развитие интерстициального воспаления.

Постренальная протеинурия. Клиническими признаками ее в первую очередь может являться измененное мочеиспускание: поллакиурия (учащенное), дизурия (болезненное и учащенное), ишурия (отсутствие мочеиспускания из-за острой задержки), странгурия (мочеиспускание маленькими порциями (по каплям).

Клинический осмотр при этом должен включать в себя пальпацию брюшной полости для оценки размеров мочевого пузыря, а также контроль состояния половых органов с целью выявления выделений, которые обычны при пиометре, баланопаститах, уретритах, вагинитах (слизисто-гнойные, иногда с примесью крови) или венерической саркоме (кровянистые). У особей мужского пола пальпаторно и при помощи УЗИ необходимо оценить размер и состояние предстательной железы, а у особей женского – рогов и тела матки. Ценные сведения о причине протеинурии также может дать УЗИ мочевого пузыря, для проведения которого необходимым условием является его наполненное состояние (в противном случае невозможно корректно оценить изменение толщины его стенок, а также визуализировать другие характерные признаки уроцистита). Если мочевой пузырь пуст, то добиться его наполнения можно либо используя петлевые диуретики (фуросемид, торасемид), либо введением стерильного физиологического раствора через уретру.

При воспалительных патологиях половых органов и нижних мочевыносящих путей моча или ее осадок кроме повышенного количества белка будут содержать большое число лейкоцитов и/или эритроцитов, а также эпителиальных клеток. При подозрении на пиелонефрит или уроцистит необходимо проведение бактериологического исследования мочи, которую получают только путем чрезбрюшинного уроцистоцинтеза. 

Заболевания или состояния, которые могут сопровождаться различными типами протеинурии, приведены в таблице 2. 

 

Таблица 2. Заболевания или состояния, сопровождающиеся различными типами протеинурии

Тип протеинурии

Заболевания или состояния (кошки и собаки)

Преренальная

Миеломная болезнь

Системная гипертензия
Реакция на некоторые лекарственные средства (антикоагулянты, антиагреганты и т.д.)
Острый панкреатит 

Действие гемолитических ядов

Бабезиозы

Лептоспироз
Гипертиреоза

Застойная сердечная недостаточность

Судороги, тепловой удар, лихорадка, физические перегрузки, белковый перекорм

Ренальная

Острая почечная недостаточность 
Хроническая почечная недостаточность

Гломерулопатии (например, хронический вирусиндуцированный гломерулонефрит у кошек)

Тубуло-интерстициальные патии (например, хронический тубуло-интерстициальный нефрит, развивающийся после переболевания бабезиозами у собак или кошек)

Острый панкреатит 

Различные вирусные инфекции

Действие нефротоксичных лекарственных средств (аминогликозидные антибиотики, НПВП и т.д.)

Системная гипертензия

Сахарный диабет

Гиперадренокортицизм

Иммуноопосредованные заболевания (системная красная волчанка, иммуноопосредованная гемолитическая анемия, полиартрит, гепатит)

Эндокардит, ассоциированный с  дирофиляриозом

Иммуноопосредованные патологии и другие заболевания или состояния, требующие длительного использования стероидных гормонов в больших дозах

Неоплазии почек

Постренальная

Заболевания нижних мочевыводящих путей и репродуктивной системы

Заключение

 Прогрессирующее увеличение тяжести ренальной протеинурии (при исключении заболеваний нижних мочевыводящих путей и половых органов) является наиболее точным маркером, свидетельствующим об усугублении течения хронических заболеваний почек (включая диабетическую нефропатию) и предвестником развития азотемии, системной гипертензии и гиперпаратиреоза. При хронической болезни почек прогрессирующая ренальная протеинурия также является крайне неблагоприятным прогностическим признаком, даже если уровень азотемии не нарастает или снижается (последнее может происходить в результате уменьшения мышечной массы пациента, развивающейся, например, из-за длительной анорексии, а не кажущегося улучшения функции почек). Протеинурия, таким образом, напрямую коррелирует с уровнем выживаемости пациентов (периодом дожития), хотя сама по себе может и не приводить к появлению каких-либо клинических признаков[27]

Обнаружение протеинурии у пациента требует проведения детального общеклинического и нефрологического обследования для выявления причин ее возникновения и назначения при необходимости длительной или даже пожизненной нефропротективной терапии (подавляющее большинство хронических нефропатий являются на сегодняшний день неизлечимыми патологиями).  А при постоянно возрастающем уровне протеинурии, прогрессирующем, несмотря на использование различных стандартных схем лечения (для оценки эффективности нефропротективной терапии необходима, по крайней мере, постоянная дача одного, двух или даже трех препаратов в течение 2-3 недель), пациенту необходимо рекомендовать проведение пункционной нефробиопсии, позволяющей не только определиться с нозологической принадлежностью нефропатии и ее прогнозом, но и обозначить приоритеты в дальнейшей терапии[28].  Некоторым, особенно породистым животным может потребоваться проведение исследований, необходимых для исключения генетически наследуемых нефропатий.

 


[1] Например, муко-протеин Тамма-Хорсфалля, также называемый уромодулином. Белок Тамма-Хорсфалля секретируется эпителиальными клетками петли Генле и имеет важное клиническое значение, поскольку из него формируется матрикс большинства мочевых цилиндров.

[2] Однако некоторые авторы указывают на то, что эти нормы завышены, поскольку не учитывают компенсаторное увеличение реабсорбции белка в канальцах, развивающееся в ответ на их избыточную экскрецию (т.е. повреждение фильтрационного барьера гломерулы уже существует, но зафиксировано оно при исследовании мочи быть не может из-за компенсаторных процессов в канальцевом аппарате).

[3] Причем, как отмечает ряд авторов, микроальбуминурия, развивающаяся на фоне стресса, чаще оказывается более выраженной, чем возникающая при интенсивной физической активности или белковом перекорме.

[4] Циркулирующие иммунные комплексы АТ+АГ+С3.

[5] Переболевание кошками острыми или подострыми формами вирусных инфекций практически всегда приводит к развитию подострого гломерулонефрита, который из-за отсутствия у животных в большинстве случаев ярко выраженных клинических проявлений часто остается без внимания со стороны не только владельцев, но и ветеринарных врачей.

[7] Неселективная протеинурия всегда сопровождается присутствием в моче не только крупномолекулярных белков, но и низкомолекулярных (причем количество последних обычно даже превалирует), поскольку в дефекты фильтрационного барьера, доступные, например, для прохождения глобулинов, потоком хлынут и альбумины.

[8] www.iris-kidney.com

[9] Ослабление гуморального иммунитета, вызванного тяжелой протеинурией, вкупе со стрессом, связанным с проведением различных лечебно-диагностических процедур, может являться причиной обострения латентных вирусных инфекций у кошек с нефропатиями.

[10] Это верно лишь отчасти, поскольку энергия и кислород на ультрафильтрацию все же затрачиваются, но происходит это в миакарде, сокращения которого и создают необходимое для ее осуществления кровяное давление.

[11]  Эффективное фильтрационное давление  в начале капиллярных петель клубочка составляет примерно 10-18 мм.рт.ст. (не путать с абсолютным давлением в капиллярных петлях, составляющим около 48 мм.рт. ст.).

[12] Базальной мембраной называют электронноплотную бесклеточную структуру, связанную с базальной плазматической мембраной эпителиальной клетки, но лежащую вне ее. Базальные мембраны имеются не только в капиллярных петлях клубочка, но и во многих других тканях. Но лишь ГБМ обладают рядом фильтрационных свойств. 

[13] Общая масса эндотелия взрослого человека может достигать 2кг. Т.о., эндотелий в целом является самой крупной железой внутренней секреции организма.

[14] Эндотелий сосудов на полном основании может быть назван железой внутренней секреции, поскольку продуцирует большое количество биологически активных веществ (например, эндотелиин, обладающий в 10 раз более сильными вазоконстрикционными свойствами, чем ангиотензин II). А почки – это один из органов, содержащий наибольшее количество эндотелиальной ткани в организме (в перерасчете на 1 грамм своего веса).

[15] Подоциты очень плотно соединены с ГБМ при помощи интегринов и дистрогликановых комплексов.

[16] Помимо нефрина в состав структурных компонентов щелевой диафрагмы подоцита также входят: CD2-ассоциированный белок (CD2AP), подоцин (этот белок, подобно связкам на мышцах, как бы «заякоривает» щелевые диафрагмы между ножками подоцитов), кадгерин P , синаптоподин, FAT и денсин.

[17] Подоцитарная мембрана.

[18] Благодаря этому подоциты, подобно мышечным волокнам, обладающим двигательной активностью, способны сокращаться и расслабляться и тем самым менять просвет капиллярной петли клубочка в зависимости от потребностей процесса мочеобразования.

[19] В последнее время симпатическая денервация почек все чаще используется для лечения стойкой артериальной гипертензии, не поддающейся контролю другими методами.

[20]  По локализации клубочков в коре почек, строению канальцев и особенностям кровоснабжения различают три типа нефронов: суперфициальные, интракортикальные и юкстамедуллярные. Количество инракортикальных нефронов составляет около 80%, и именно на них лежит функция образования мочи. Афферентные и эфферентные артериолы клубочков юкстамедуллярных нефронов (18-19%) имеют одинаковый диаметр, и их микрокапилярные сети служат шунтом при избыточном кровенаполнении почки, а сами нефроны принимают значительно меньшее участие в процессах мочеобразования, чем интракортикальные.

[21] Ключевыми нейрогормонами РААС ­являются ангиотензин II и альдостерон. При различных нефропатиях увеличение их секреции и интенсивности рецепторных взаимодействий приводит не только к вазоконстрикции и задержке жидкости в организме, но и служит одной из ведущих причин  развития гиперклеточности и гипертрофии резидентных клеток клубочка, а также инициирует и поддерживает процессы гломеруло- инефросклероза.

[22] Процесс поглощения и внутриклеточного разрушения макромолекул.

[23] Почечным порогом выведения вещества называют ту его концентрацию в крови и/или в первичной моче, при которой оно уже не может быть полностью реабсорбировано в канальцах и появляется во вторичной моче.

[24] Пожалуй, единственной группой патологий, при которой неренальная гиперпротеинурия будет иметь формально селективный характер, могут быть названы некоторые онкологические заболевания. Селективность протеинурии в этом случае будет связана с гиперпродукцией новообразованием различных низкомолекулярных патологических полипептидов, в большом количестве свободно проникающих через гломерулярный фильтр, как, например, это бывает при миеломной болезни, когда в моче обнаруживается белок Бенс Джонса (Bence Jones protein) с молекулярной массой около 22-24 kDa.

[25] Современные яды для грызунов, как правило, имеют гемолитический механизм действия.

[26] За сутки у здоровых животных в организме распадается и утилизируется не более 2% эритроцитов от общего числа.

[27] Большинство угрожающих жизни нефропатий у собак и кошек годами может протекать без клинических проявлений из-за колоссальных компенсаторных возможностей почек. А появление клинических признаков, как правило, свидетельствует о том, что большая часть почечной паренхимы находится в состоянии частичной или полной деструкции.

[28] Рекомендовать проведение пункционной нефробиопсии имеет смысл только тем животным, которые находятся на доклиническом этапе почечного континуума и только после проведения всех возможных неинвазивных диагностических мероприятий. На азотемическом (клиническом) этапе и при хронической болезни почек гистоморфологическая картина будет иметь хотя и ярко выраженный, но в подавляющем большинстве случаев весьма однотипный характер.   

 
 

Обсуждение публикации  
Для того, чтобы оставить комментарий, необходимо войти или зарегистрироваться!
WWW.VETNEFRO.RU
Научно-практическая ассоциация ветеринарных нефрологов и урологов
© Все права защищены 2022г. Использование любых материалов сайта - запрещено!