ВЕТЕРИНАРНЫМ СПЕЦИАЛИСТАМ.
Задать вопрос президенту НАВНУ
Автор: к.в.н. Роман-А. Леонард, практикующий ветеринарный врач, руководитель Центра ветеринарной нефрологии и урологии, президент Российской Научно-практической Ассоциации Ветеринарных Нефрологов и Урологов (НАВНУ)
Нефрогенная артериальная гипертензия (НАГ), или почечная гипертензия (ПГ), – это системная АГ, этиопатогенетически связанная с каким-либо заболеванием почек. Подавляющее большинство из ныне известных хронических нефропатий, как инфекционного, так и неинфекционного характера (аутоиммунные, наследственные, обменные и т.д.), рано или поздно могут приводить к ее возникновению. А на стадии хронической ренальной недостаточности, по мере истощения компенсаторных возможностей почек и снижения скорости клубочковой фильтрации (СКФ), частота встречаемости НАГ приближается к 100 процентам случаев, вне зависимости от первичной нозологической формы нефропатии, к ней приведшей.
А поскольку, например, у кошек нефропатии регистрируются очень часто (причем речь идет не только о возрастных животных), то ПГ может быть названа самой распространенной причиной АГ у этого вида. У собак почечная и кардиогенная гипертензии регистрируются приблизительно в одинаковом числе случаев. Первичная (эссенциальная), или, как принято говорить в ветеринарной медицине, идиопатическая, АГ у мелких домашних животных, в отличие от человека[1], встречается редко.
Осложнения ПГ (как, собственно говоря, и любой другой) проявляются, в первую очередь, в значительном увеличении риска поражения так называемых органов-мишеней – ССС, ЦНС[2], глазные яблоки. Не в последнюю очередь от повышения АД страдают и сами почки, в которых начинают развиваться необратимые процессы деструкции (повреждение фильтрационного барьера и тубулоинтерстиция, увеличение числа и размеров резидентных клеток клубочка, гломеруло- и нефросклероз) и, следовательно, прогрессирующе снижается кровоток и СКФ. Кроме того, АГ и нефропатии всегда значительно усугубляют тяжесть течения друг друга, замыкая свои патогенезы в единый порочный круг. Поэтому почки являются одномоментно и причиной развития АГ, и органом-мишенью.
Кроме того, рано или поздно нефропатии и АГ вкупе приводят к развитию сердечной дисфункции и к формированию, кроме прочего, рено-кардиального синдрома из-за патологических адаптивных процессов. На терминальной (заключительной) ХБП АГ усугубляет (особенно у кошек) тяжесть сердечной и дыхательной недостаточности, причиной которой может являться гидроторакс и/или гидроперикард.
На сегодняшний день в медицине человека убедительно доказано, что адекватная антигипертензивная терапия, начатая на доклиническом этапе почечного континуума, может значительно замедлить прогрессирование процессов ренальной деструкции. Причем чем раньше начато лечение (в идеале, например, на этапе микроальбуминурии), тем больше вероятность того, что ХПН разовьется у пациента значительно позже.
Вместе с тем на азотемическом этапе ХБП преимущества нормализации АД стремительно утрачиваются параллельно ухудшению почечных функций (что часто, хотя и не всегда, сопровождается повышением уровня азотемии у пациента).
Поэтому возможно более ранняя диагностика и лечение как АГ, так и неразрывно связанной с ней почечной дисфункции являются важными задачами клинициста. Особое значение при этом, что весьма существенно именно для ветеринарной нефрологии, придается скрининговым исследованиям[3].
Кардинальное отличие ПГ от других типов АГ состоит в том, что нормализацию уровня АД приходится проводить на фоне заболевания почек различной степени тяжести. А этот парный орган и оказывает выраженное и многофакторное влияние на оптимальный уровень АД в условиях физиологической нормы, и принимает непосредственное участие в инициации и поддержании разнообразных механизмов АГ при нефропатиях.
Кроме того, заболевания почек в большей или меньшей степени накладывают ограничения на использование различных гипотензивных препаратов, которые, особенно на клиническом этапе почечного континуума, в той или иной степени утрачивают свои гипотензивные свойства, а то и вообще приобретают выраженные нефротоксичные. Последнее обстоятельство связано с тем, что большое число ЛС либо метаболизируется в почках, либо экскретируется ими из организма в составе мочи.
Иными словами, в арсенале врача нефролога априори меньше гипотензивных препаратов (особенно когда речь идет о клиническом этапе ХБП), чем, например, у врача кардиолога (разумеется, при условии того, что у пациента здоровые почки).
Ситуация осложняется еще и тем, что терапия АГ у животных с нефропатиями должна быть направлена на полную нормализацию АД (<150/95). Поскольку только такая тактика позволяет нормализовать интраренальную гемодинамику и привести к снижению темпов прогрессирования почечной недостаточности.
В принципе для лечения ПГ у собак и кошек на доклиническом этапе могут быть пригодны все те классы препаратов, которые применяются для лечения других форм АГ. К ним относятся:
Но, несмотря на очень большое число ЛС, назначаемых для терапии АГ у людей, в ветеринарной медицине в целом и, особенно, в нефрологии МДЖ, в частности, на данный момент используется весьма незначительное их количество (а разработанных специально для животных гипотензивных средств сегодня не существует). По большей части, эти препараты, как и дозы их использования, когда то были произвольно предложены тем или иным ветеринарным специалистом. Так же следует признать, что не только количественное, но и качественное изучение влияния гипотензивных препаратов на АГ у МДЖ оставляет желать лучшего, хотя и открывает широкие возможности для исследователей в будущем.
Кроме того к рациональной терапии ПГ у собак и кошек на сегодняшний момент должны предъявляться особые требования, поскольку для нее необходимы ЛС или их комбинации, не только эффективно снижающие АД. Одномоментно с этим они как минимум должны иметь положительное влияние на внутрипочечную гемодинамику, а как максимум обладать еще какими-либо нефропротективными свойствами, т.е. необходимо сочетание гипотензивной и этиопатогенетической терапии. Именно такой подход к выбору терапевтических средств позволяет наиболее эффективно вмешиваться в замкнутый порочный круг патогенезов нефропатии и ПГ.
Следует учитывать, что эффект от гипотензивной/нефропротективной терапии развивается в полной мере как правило не сразу, а через 5-10 дней от её начала. Сама же терапия требует постоянного контроля, как уровня АД, так и изменений в анализах биологических жидкостей (для многих гипотензивных/нефропротективных препаратов характерны эффекты ускользания, что требует подбора новой схемы лечения).
Также необходимо обращать внимание на частоту встречаемости и значимость побочных эффектов ЛС, используемых для терапии ПГ, наличие у них нефротоксичных и гипертензивных свойств, а также на широту их терапевтического индекса. Последнее облегчает подбор корректной дозы препарата для каждого конкретного пациента.
Клинический этап почечного континуума значительно ограничивает и без того небогатый выбор терапевтических средств, используемых для контроля АГ в ветеринарной медицине, поскольку даже те из них, которые имели выраженные нефропротективные эффекты, параллельно с развитием ХПН, напротив, в большей или меньшей степени начинают приобретать нефротоксичные свойства. Также на этом этапе ХБП антигипертензивные препараты зачастую оказывают неблагоприятное влияние на интраренальный кровоток, понижая его интенсивность. Это приводит к уменьшению СКФ, которая и без того значительно снижена в результате процессов деструкции в почечной паренхиме.
Кроме того, ренальная ХПН даже средней степени тяжести может сделать непредсказуемой фармакодинамику и фармакокинетику большинства ЛС, поскольку внушительная часть из них метаболизируются в почечной паренхиме и/или экскретируются с мочой. Поэтому антигипертензивные препараты, назначаемые животным на клиническом этапе ХБП, должны иметь как минимум два пути элиминации (в противном случае из-за значительного сниженного уровня выведения неизбежно произойдет накопление лекарственных средств и/или их метаболитов в крови и тканях), а в идеале вообще покидать организм преимущественно внепочечными путями.
В связи с этим к подбору гипертензивных ЛС на клиническом этапе ХБП необходимо подходить с осторожностью (тех, которые элиминируются в основном почками, желательно избегать вообще), начиная терапию с низких доз (в среднем ¼-1/2 от минимально рекомендованной), постепенно увеличивая их до оптимального эффекта у конкретного пациента на фоне постоянного контроля общего состояния, уровня АД и диуреза, а также изменений в анализах биологических жидкостей (например, усугубление протеинурии и прогрессирующее снижение плотности мочи будет являться веским основанием для отмены гипотензивного/нефропротективного препарата). Также следует учитывать, что резкое снижение АД даже до нормы может негативно сказаться на состоянии пациента в целом и почечной функции в частности.
Также следует учитывать, что стероидные гормоны, часто и без всякого на то основания назначаемые животным на клиническом этапе ХБП, могут усугубить тяжесть НАГ, поскольку приобретают на клиническом этапе почечного континуума выраженные нефротоксичные свойства, а также усиливают задержку натрия и воды в организме (в результате гиперальдостеронемии и активизации натрий-объем-зависимых механизмов развития АГ). В полной мере сказанное относится и к нестероидным противовоспалительным препаратам.
То, как и почему большое число препаратов, используемых для лечения нефропатий и ПГ, меняют свои протективные эффекты на нефротоксические вместе с переходом почечного континуума с доклинического на клинический этап, можно проиллюстрировать следующим сравнением.
Массаж тела для большинства является хорошим средством релаксации, а также профилактики и немедикаментозной терапии целого ряда заболеваний. В некоторых культурах он длительное время вообще был единственным доступным средством лечения целого ряда патологий. Однако правда это только в том случае, если, например, пациент не склонен к тяжелому контактному аллергическому дерматиту или большая часть его тела не обожжена. Даже легкий массаж в подобной ситуации не только не облегчит состояние больного, а, напротив, наверняка приведет к тяжелым страданиям, а то и к мучительной смерти.
Протеинурия является весьма распространенным и, что особенно важно, ранним и легко выявляемым симптомом и фактором патогенеза большого числа нефропатий как гломерулярного, так и тубулоинтерстициального ряда и имеет выраженную корреляцию с такими угрожающими состояниями, как снижение СКФ, олигонефрония и развитие стойкой ПГ.
Доказано, что снижение тяжести протеинурии имеет выраженное нефропротективное действие. А ухудшение почечной функции происходит быстрее у пациентов с нефротоксичной, т.е. превышающей 0,3 г/л, протеинурией. Поэтому уменьшение уровня протеинурии на фоне использования того или иного гипотензивного/нефропротективного препарата или их сочетаний является благоприятным признаком и значительно улучшает прогноз заболевания.
Кроме того, стойкая тяжелая ренальная протеинурия требует более агрессивных терапевтических тактик, направленных на снижения уровня АГ. И чем тяжелее протеинурия у пациента, тем большего снижения уровня гипертензии (в идеале <150/95) желательно у него добиться.
Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (иАПФ). В основе клинических эффектов препаратов этой группы лежит их способность контролировать гиперактивность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) путем подавления образования АПФ (кининаза II), превращающего ангиотензин (АТ) I в АТ II, который, в свою очередь, воздействуя на свои рецепторы первого типа (АТ1), вызывает целый ряд негативных эффектов как в организме в целом, так и в почечной паренхиме в частности.
иАПФ — это, пожалуй, самый используемый и изученный класс гипотензивных средств (всего в этой группе более 30 препаратов[4]). В медицине человека доказано, что иАПФ обладают также выраженным нефропротективным действием, которое проявляется уменьшением у пациентов уровня протеинурии, замедлением прогрессирующего снижения СКФ и процессов гиперклеточности и гипертрофии резидентных клеток клубочка, а также более поздним и менее интенсивным развитием явлений гломеруло- и нефросклероза. В целом это приводит к отдалению конечных точек исследования (развитие терминальной стадии почечной недостаточности, необходимость в гемодализе, смерть пациента и т.д.).
С теоретической точки зрения, ведущим механизмом протективного действия иАПФ является снижение тонуса выносящей артериолы клубочка, что уменьшает не только интрагломерулярную гипертензию, но и патологическую гиперфильтрацию белков в первичную мочу. Последнее понижает токсическое действие протеинурии на канальцевый аппарат нефрона[5]. Также, по мнению некоторых ученых, иАПФ оказывают непосредственное влияние на фильтрационный барьер гломерулы, снижая его проницаемость для белковых молекул.
Однако под действием иАПФ тонус приносящей артериолы клубочка также снижается, что может в той или иной степени нивелировать нефропротективные свойства различных препаратов из этой группы. Ряд авторов считают, что положительное влияние на почечный кровоток иАПФ оказывают, только если удается достичь нормализации уровня АД. Кроме того, препаратами этой группы не удается полностью контролировать гиперактивность РААС, поскольку АГ II в крови, и особенно в тканях, образуется далеко не только под воздействием ангиотензин-превращающего фермента.
АТ II образуется в организме человека и животных не только с участием АПФ. Этот пептид может синтезироваться непосредственно из ангиотензиногена или из АТ I под воздействием тонина, тканевого активатора плазминогена, катепсина G, сериновых протеаз и т.д. Причем в тканях (миокардиальные интерстиции, адвентиции и медии сосудов и т.д.) даже в норме преобладают альтернативные пути образования АТ II и лишь в плазме крови — АПФ-зависимые.
В почечной паренхиме у здоровых животных, благодаря колоссальному кровоснабжению и большой массе т.н. эндотелиального дерева микрокапиллярных сетей (в эндотелии сосудов во всем организме синтез АТ II осуществляется сбалансированно различными путями), значимыми могут считаться оба пути образования АТ II. Однако при использовании иАПФ, и особенно при их передозировке, начинают преобладать альтернативные пути, а также в разы возрастает синтез АТ II тубулярным эпителием.
В ветеринарной медицине имеются данные, что иАПФ (в частности эналаприл, беназеприл, рамиприл) также способны снижать уровень протеинурии у МДЖ. Однако, несмотря на то что, например, беназеприл показал у кошек с ХБП хорошую переносимость и достоверно снижал уровень протеинурии, он не оказал влияния на время почечного выживания (т.е. на конечные точки исследования) [25].
Еще одним негативным свойством иАПФ является их узкий терапевтический индекс. Это особенно актуально для ветеринарной медицины, поскольку значительно затрудняет подбор дозы препарата для каждого конкретного пациента, чей вес может различаться более чем в 100 раз.
К основным правилам назначения иАПФ для животных с ПГ относятся следующие:
Блокаторы рецепторов ангиотензина. Группа препаратов, также контролирующих активность РААС. В отличие от иАПФ действуют они более точечно, препятствуя взаимодействию АГ II с его рецепторами первого типа, через которые реализуются его вазоконстрикционные, пролиферативные и антидиуретические эффекты. При этом уровень АГ II в некоторых случаях даже повышается, что имеет положительный эффект, поскольку свободные молекулы этого нейрогормона более интенсивно взаимодействуют со своими рецепторами второго типа, количество которых в поврежденных тканях почки значительно возрастает. Это взаимодействие приводит в организме в целом и в почечной паренхиме в частности к такому положительному эффекту, как вазодилятация, стимулирует антипроливеративные и антигипертрофические процессы в клубочках, а также увеличивает уровень диуреза, в т.ч. за счет уменьшения синтеза и экскреции альдостерона.
БРА, как и иАПФ, оказывают положительное влияние на интраренальный кровоток и обладают выраженным нефропротективным потенциалом. В медицине человека на данный момент доказано, что БРА при ПГ превосходят по своему ренопротективному потенциалу другие антигипертензивные препараты, за исключением иАПФ. Однако очень важно, что этот эффект напрямую не зависит от снижения ими уровня системной гипертензии у пациентов. Также антигипертензивный и нефропротективный эффекты БРА возрастают при повышении дозы, что очень ценно, учитывая, что эта группа препаратов обладает широким терапевтическим индексом, а уровень вызываемых ими побочных эффектов настолько низок, что соизмерим с плацебо.
Кроме того, представитель этой группы — телмисартан выводится из организма практически на 100 процентов через печень, что позволяет использовать его у пациентов с тяжелыми степенями почечной недостаточности, на которых остальные нефропротективные и/или гипотензивные препараты (в т.ч. те из них, которые имеют двойной путь элиминации) неизбежно приобретают нефротоксичные свойства и их фармакокинетика и фармакодинамика значительно изменяется.
Уникальное сочетание терапевтических характеристик и хорошей переносимости послужило тому, что несколько лет назад на рынке ветеринарных препаратов появилось новое, содержащее 4 мг/мл телмисартана, лекарственное средство Semintra[7] [21,22]. В РФ только один препарат из группы контролирующих активность РААС зарегистрирован для ветеринарного использования. Это иАПФ рамиприл (Вазотоп), который, однако, позиционируется больше как кардио-, нежели нефропротектор. Столь скудный выбор зарегистрированных для ветеринарного использования нефропротективных препаратов, контролирующих активность РААС, указывает на недостаточное внимание к проблеме ХБП, и особенно к ее доклиническому этапу течения, на котором наиболее эффективны органопротективные стратегии.
Прямые ингибиторы ренина (ПИР). Единственным представителем этой группы препаратов является алискирен (Расилезтм, 300 мг). В продажу этот препарат поступил в 2008 году, и поэтому сведений о его нефропротективных свойствах у животных крайне мало.
Блокируя образования ренина (т.е. воздействуя на более высокие участки РААС), алискирен теоретически должен вызывать более значимую и продолжительную ее блокаду уже потому, что альтернативных путей образования АТ I из ангиотензиногена, кроме как с участием ренина, пока не выявлено[8].
В небольшом исследовании, поведенном в клинике Научно-практической ассоциации ветеринарных нефрологов и урологов в 2012-2013 гг., в котором участвовало 7 кошек и 2 собаки с хроническим гломерулонефритом (ХГН) на доклиническом этапе течения, он показал хорошую переносимость и значимо, даже в монотерапии, снижал уровень протеинурии и гипостенурии. Причем эффект сохранялся у всех животных в полном объеме спустя 3 месяца после начала терапии.
БКК. Гипотензивный эффект БКК реализуется благодаря расширению артериол и уменьшению общего периферического сосудистого сопротивления, вследствие торможения проникновения катионов кальция в клетку. Также считается доказанной способность БКК снижать выработку эндотелием сосудов эндотелина-1, обладающего в высоких физиологических концентрациях в десять раз более выраженными вазоконстрикционными свойствами, чем АГ II. БКК, помимо прочего, обладают еще и антиагрегационными свойствами.
В медицине человека БКК часто применяются в комплексной терапии АГ. Все препараты этой группы обладают приблизительно равной способностью снижать уровень АД.
Дигидропиридиновый БКК 3-го поколения — амлодипин (всего дигидропиридиновых производных на сегодняшний день насчитывается около 20) очень широко используется в ветеринарной медицине как гипотензивный препарат при лечении АГ любого генеза[9] (табл. 1-5). В ряде исследований было показано, что его использование у кошек может приводить к снижению АД на 30-50 мм рт. ст. У собак гипотензивный эффект амлодипина выражен меньше.
Однако амлодипин может усугублять интраренальную гипертензию за счет достаточно грубого и неселективного вазодилатирующего влияния на тонус как выносящей, так и приносящей артериол. Дело в том, что афферентная артериола большей части нефронов значительно шире выносящей, поэтому даже их равноценное расширение (не говоря уже о более выраженной дилатации приносящей артериолы) обычно только усугубляет нарушение почечного кровотока и обусловливает выраженное и необратимое гипертензивное повреждение фильтрационного барьера.
Этого недостатка лишен дигидропиридиновый БКК 3-го поколения лерканидипин. Этот препарат обладает не только гипотензивными, но и выраженными нефропротективными свойствами, реализуемыми за счет снижения тонуса преимущественно выносящей артериолы клубочка (что благоприятно влияет на кровоток в первичной микрокапиллярной сети почек и увеличивает СКФ), подавления пролиферации мезангиальных клеток гломерул и снижения уровня протеинурии. Препарат выводится почками и кишечником после биотрансформации.
Более выраженными нефропротективными эффектами по сравнению с дигидропириридиновыми БКК (исключая лерканидипин) обладает препарат из подгруппы фенилалкинаминов верапамил (для лечения желательно использовать только пролонгированную формы этого препарата, например Изоптин SR). Однако 100-процентная элиминация через почки ограничивает его использование в лечении ПГ у животных на клиническом этапе почечного континуума. Ограничением для использования верапамила также являются нарушения атриовентрикулярной проводимости, синдром слабости синусового узла и выраженная сердечная недостаточность.
β-адреноблокаторы. Гиперактивация симпато-адреналовой системы (САС) служит одной из причин формирования и развития стойкой ПГ. Так, например, один из механизмов, приводящих к увеличению синтеза и секреции ренина (что в конечном счете заканчивается гиперактивацией всей РААС), напрямую связан с β-адренорецепторной стимуляцией. Поэтому контроль активности САС может являться одной из стратегий в терапии ПГ.
β-адреноблокаторы — это группа ЛС, основным свойством которых является способность обратимо блокировать β-адренергические рецепторы. Блокада β1-адренорецепторов приводит по преимуществу к кардиальным эффектам: снижается число и сила сердечных сокращений (отрицательное инотропное и хронотропное действие). При блокаде β2-адренорецепторов происходит повышение тонуса артериол, бронхов и беременной матки.
β-адреноблокаторы различаются по способности одновременно блокировать β-адренергические рецепторы как первого, так и второго типа (неселективные, например пропранолол) и только первого типа (селективные, например, атенолол и метопролол). Однако следует учитывать, что селективность действия β1 -адреноблокаторов значительно уменьшается или даже исчезает с повышением дозы (а терапевтический индекс этой группы препаратов не очень широк).
Из β-адреноблокаторов в ветеринарной медицине для контроля уровня АГ и частоты и силы сердечных сокращений чаще всего назначается атенолол и пропраналол (табл. 1-5). Однако их использование (особенно такого неселективного и, кроме того, обладающего большим числом значимых побочных эффектов β-адреноблокатора как пропроналол) может негативно сказываться на внутрипочечном кровотоке и уровне СКФ из-за вызываемой ими вазоконстрикции артериол клубочка. Это существенно ограничивает их использование (тем более длительное) для контроля ПГ, особенно у пациентов на клиническом этапе ХБП.
В медицине человека доказано, что β-адреноблокаторы проявляют свое благоприятное влияние на прогноз заболевания только в том случае, если они вызывают отчетливую блокаду β-адренорецепторов. О наличии последней можно судить по степени уменьшения числа сердечных сокращений (ЧСС) от первоначально зафиксированного уровня. Также хорошо известно, что одна и та же доза β-адреноблокаторов у различных пациентов может по-разному снижать ЧСС. Поэтому рекомендуется лечить больных (что скорее всего верно и для ветеринарной медицины) не фиксированными дозами препаратов, а теми, которые вызывают у них ожидаемый и отчетливый эффект.
ЛС этой группы не являются препаратами первого выбора для лечения ПГ и назначаются только в том случае, если иАПФ, БРА, БКК или их сочетания оказались не достаточно эффективными и/или пациенту требуется лечение по поводу какой-либо сопутствующей кардиологической проблемы (например, рено-кардиального синдрома или аритмии). При этом предпочтение следует отдавать селективным β1 -адреноблокаторам.
Если есть прямые показания к назначению β-адреноблокаторов, а их прием по тем или иным причинам невозможен, то вместо них возможно назначение недигидропиридинового БКК верапамила. Механизм его действия отчасти схож с таковым у β-адреноблокатов, поэтому этот препарат называют БКК, уменьшающим ЧСС.
Определенными нефропротективными свойства в этой группе ЛС обладает селективный β1 -адреноблокатор небиволол (препарат выводится из организма приблизительно в равной степени через кишечник и почки). Он, помимо прочего, имеет выраженное сосудорасширяющее действие, которое реализуется (что особенно важно с точки зрения патогенеза большинства нефропатий) за счет активной стимуляции выработки универсального эндотелий-зависимого фактора релаксации — оксида азота.
Среди β-адреноблокатов выраженными сосудорасширяющими и нефропротективными свойствами обладает также β1-, β2-и α1-адреноблокатор карведилол. Этот препарат вызывает вазодилятацию сосудов в организме в целом (что снижает их общее периферическое сопротивление), а так же почечных артериол в частности, и тем самым увеличивает почечный кровоток и СКФ. Правда, нужно отметить, что сосудорасширяющий и нефропротективный эффект карведилола связан больше с его α1-блокирующим действием [1, 41].
Так же карведилол не обладает внутренней симпатомиметической активностью и имеет свойства стабилизатора мембран клеток. Ему так же присущи антиаритмическое, антиангиальное и антиоксидантное действия.
Кроме того, в эксперименте было показано, что карведилол угнетает высвобождение фермента ренина клетками юкстагломерулярного комплекса клубочка (за счет блокады его β-адренорецепторов) и, следовательно, уменьшает как продукцию АТ II, так и гиперактивность всей РААС в целом. Он также снижает экспрессию некоторых профибринотических факторов, например таких как трансформирующий фактор роста-β, и тем самым в конечном счете тормозит процессы гломерулосклероза.
Ценность карведилола как препарата для лечения ПГ заключатся еще и в том, что этот препарат выводиться практически полностью из организма с желчью, через ЖКТ. Это позволяет его использовать на сем протяжении почечного континуума.
Таким образом, в ветеринарной нефрологии, равно как и в кардиологии МДЖ, использование β-адреноблокатов в основном ограничивается их антиаритмическими свойствами[10]. Хотя некоторые из них потенциально имеют перспективу в будущем найти место и в лечении ПГ, поскольку потенциально обладают рядом дополнительных нефропротективных свойств.
α-адроноблокаторы. Группа препаратов, обратимо блокирующих постсинаптические α-адренорецепторы и препятствующих, таким образом, контакту с ними таких нейромедиаторов, как норадреналин и адреналин. В итоге значительно снижается объем и скорость прохождения сосудосуживающих импульсов через адренергические синапсы и происходит снижение уровня как АД, так и интраренальной гипертензии в результате расширения артериол и прекапиляров (в т.ч. и в первичной микрокапиллярной сети почек).
Препарат из этой группы — празозин рекомендован к использованию в комплексной терапии ПГ (табл. 1-5). Очевидным достоинством этого препарата с точки зрения патогенеза ХБП является преимущественная его элиминация из организма с желчью, что позволяет не снижать его дозы даже у животных с тяжелыми степенями ХПН.
В целом сведений об использовании α-адроноблокаторов для лечения ПГ у собак и кошек крайне мало. Сегодня наиболее часто их рекомендуют для лечения идиопатической и кардиогенной АГ, а также при спазме уретры и доброкачественной гиперплазии предстательной железы.
Хотя, с другой стороны, экспериментальные данные, свидетельствующие о выраженных нефропротективных свойствах карведилола, реализуемых за счет его α1 -адреноблокирующих эффектов, делают перспективным дальнейшее изучение препаратов этой группы с целью использования их в ветеринарной нефрологии.
Некоторые диуретики, по крайней мере с теоретической точки зрения, могут обладать гипотензивными свойствами, хотя в ветеринарной медицине доказательств этому пока не получено. Поэтому ценность препаратов этой группы в комплексном лечении ПГ может сводиться к:
- нефропротекции,
- снижению объема внеклеточной жидкости и
- контролю патологического перераспределения жидкости в организме, прежде всего гидроторокса и гидроперикарда, а значит, и к профилактике или снижению выраженности сердечной и дыхательной недостаточности.
В экспериментальных и клинических исследованиях, проведенных в медицине человека, доказано, что подавляющее число диуретиков не оказывают хоть сколько-нибудь значимого нефропротективного эффекта. А использование в монотерапии некоторых из них, например гидрохлоротиазида и триамтерена, вообще приводит к снижению почечного плазмотока и СКФ, а также к усилению протеинурии и повышению уровня азотемии.
Исключение составляют только сульфонамид индапамид и петлевой диуретик торасемид.
Ряд нефропротективных свойств индапамида обусловлен сосудорасширяющим и антиагрегантным действием в первичной микрокапиллярной сети почек. Эти особенности фармакодинамики индапамида связаны с блокадой кальциевых каналов (подобно БКК) и стимуляцией калиевых, а также индукцией синтеза таких вазодилатирующих агентов, как простагландин I2 (простациклин) и простагландин Е2 (динопрост). Кроме того, индапамид уменьшает чувствительность сосудистой стенки к норадреналину и ангиотензину II, снижает общее периферическое сопротивление сосудов (ОПСС) и обладает некоторым гипотензивным эффектом.
Мочегонное действие индапамида у животных с ХПН незначительное или полностью отсутствует. Индапамид используют у собак и кошек в дозе 0,1-0,15 мг/кг один-два раза в сутки. Нефропротективный эффект развивается спустя 2-4 недели после начала терапии и проявляется в замедлении процессов фатальной репарации в почечной паренхиме, в снижении уровня протеинурии и нормализации кровяного давления.
Но так как индапамид не обладает у собак и кошек со сниженной СКФ, и тем более ХБП, диуретическими эффектами, то выбор препаратов из этой группы на клиническом этапе заболевания сводится только к торасемиду. Ему, помимо выраженных мочегонных (сохраняющихся даже при снижении СКФ более чем на 97-98% от нормы), присущи еще и свойства калийсберегающего диуретика и определенные эффекты иАПФ. Некоторой альтернативой использования торасемида может являться сочетанная терапия фуросемидом и спиронолактоном.
Пациенты с почечной гипертензией требуют сниженного содержания поваренной соли в пище. Владельцев следует проинформировать, что скармливание животным готовых «человеческих» продуктов, зачастую содержащих повышенное количество NaCl, обычно заканчивается усугублением тяжести гипертензии из-за активации натрий-объем-зависимых механизмов. С другой стороны, полное исключение соли из рациона приводит к еще большей активации РААС (прежде всего из-за увеличения уровня ренина и альдостерона), уже и без того гиперактивированной в результате целого ряда патологических изменений как в почечной паренхиме, так и в организме в целом [13, 35].
В медицине человека добиться нормализации уровня АД при различных нефропатиях удается в подавляющем числе случаев, лишь используя комбинированную антигипертензивную и нефропротективную терапию. К этому же прибегают тогда, когда необходимо нивелировать побочные эффекты одного гипертензивного/нефропротективного средства с помощью другого (например назначение спиронолактона для уменьшения гиперактивации альдостероновой системы вызываемой использованием фурасемида).
Связано это с тем, что ни один из классов гипотензивных препаратов не в состоянии в монотерапии в полном объеме контролировать все тесно взаимосвязанные звенья патогенеза, задействованные в развитии и поддержании ПГ, к которым относятся прежде всего гиперактивация ренин-ангиотензиновой и симпатоадреналовой систем, а также объем-зависимые механизмы.
С общепринятой на сегодняшний момент в медицине точки зрения считается, что индивидуально подобранное сочетание двух и более препаратов для лечения АГ более эффективно, чем увеличение дозы одного гипотензивного средства и что комбинированная терапия не только весомо повышает результативность лечения (в т.ч. снижает риск развития поражения органов-мишеней), но и предупреждает или значительно отдаляет развитие «эффекта ускользания» (или толерантности) у препаратов. Также снижение дозы каждого ЛС в комплексной терапии АГ позволяет снизить количество и значимость их побочных эффектов, что, кроме прочего, повышает уровень комплаенса[11] в лечении. Хотя нужно отметить, что с точки зрения ветеринарии кошек, например, дача даже одного препарата зачастую является, с технической точки зрения, далеко не простой и травмоопасной задачей и чревата развитием хронического стресса у пациента и его хозяев, не говоря уже о двух- и более компонентной терапии. Ситуация отчасти осложняется еще и тем, что подавляющее число гипотензивных и/или нефропротективных препаратов имеет только оральные формы выпуска. Поэтому одной из актуальных задач ветеринарной фармации является создание гипотензивных/нефропротективных полипилов, используемых по принципу: одно поликомпонентное ЛС — однократная поимка пациента (или извлечение его, например, из-за стиральной машины) — однократная (желательно в течение суток) дача.
В современной ветеринарной литературе не имеется достаточного числа рекомендаций по комбинированной терапии ПГ. Из имеющихся для лечения тяжелой ПГ наиболее рациональными сочетаниями на сегодняшний день считаются: иАПФ + амлодипин и иАПФ +амлодипин + прямые миолитики (гидралазин) [13].
Однако с теоретической точки зрения все группы гипотензивных препаратов, за исключением фенилалкиламиновых БКК (верапамил) и β-блокаторов, могут сочетаться с друг другом. Поэтому изучение действия двух и более компонентной терапии ПГ у собак и кошек на сегодня является важной задачей современной ветеринарной нефрологии.
Согласно рекомендациям ведущих мировых нефрологических ассоциаций и обществ, а также Комитета США по выявлению и лечению высокого АД и Европейского общества гипертензии, препаратами первого выбора для лечения ПГ являются иАПФ или БРА. Эти препараты рационально комбинировать с БКК и диуретиками.
Сочетанная блокада РААС при помощи иАПФ и БРА является более эффективной, чем монотерапия препаратами из этих групп по отдельности. Также с теоретической точки зрения как к иАПФ, так и к БРА или их сочетаниям может быть добавлен ПИР алисирен (Расилез). Однако переносимость таких комбинаций и дозы препаратов для использования у МДЖ требуют дальнейшего изучения.
Гипотензивный эффект препаратов, контролирующих активность РААС, при ПГ может быть значительно усилен использованием БКК верапамила[12] или лерканидипина[13], а также α- и β-блокатора карвединола. Такие сочетания, по крайней мере с теоретической точки зрения, могут оказаться весьма эффективным, потому что эти препараты, как уже было сказано, также обладают самостоятельными и напрямую не зависящими от снижения уровня гипертензии антипротеинурическими и нефропротективными свойствами.
Поскольку ни одна из групп диуретиков, за исключением петлевых, не способна увеличить мочеотделение на фоне снижения СКФ (что наблюдается при большинстве нефропатий), то целесообразно в комплексной терапии ПГ использовать именно эти мочегонные средства. Препаратом первого выбора как на доклиническом, так и особенно на клиническом этапах ХБП является петлевой диуретик со свойствами калийсберегающего и иАПФ — торасемид. Очень важно, что петлевые диуретики усиливают, особенно у пациентов с азотемией, антипротеинурическое действие препаратов, контролирующих активность РААС (иАПФ, БРА и прямых ингибиторов ренина). Связано это с тем, что под их влиянием ПГ становится ренин-зависимой и, следовательно, более чувствительной к действию препаратов данных групп.
Комбинированная терапия ПГ требует, во избежание развития тяжелой гипотонии, тщательного мониторинга АД и экскреторной функции почек. Это связано с тем, что даже непродолжительное снижение АД ниже уровня, контролируемого механизмами ауторегуляции почечного кровотока (систолическое давление < 70 мм рт. ст.), может привести к необратимым структурным изменениям в почечной паренхиме и значимо усугубить тяжесть течения как нефропатии, так и впоследствии ПГ.
В заключение следует отметить, что поскольку все ЛС, назначаемые для контроля ПГ у собак и кошек, как и цели их применения, заимствованы из медицины человека, а дозы их использования для животных первоначально эмпирически подобраны тем или иным ветеринарным экспертом (врачом), то целесообразно не зацикливаться на уже имеющихся схемах лечения, а регулярно анализировать достижения нефрологии человека и свойства новых нефропротективных и гипотензивных препаратов, используемых в ней[14], с целью внедрения в ветеринарную практику (а такие, хоть и не многочисленные, примеры имеются, взять хотя бы БРА телмисатран). Поскольку только такой подход позволит достичь новых успехов в лечении такой сложной и многофакторной проблемы у собак и кошек, как ПГ.
Таблица 1. Оральные препараты для антигипертензивной терапии у собак и кошек (С — собаки, К — кошки) [42]
|
Класс препаратов |
лекарственный препарат (действующее вещество) |
стандартная оральная доза |
|
иАПФ/БРА: |
||
|
Ингибиторы ангиотензин превращающего фермента |
Беназеприл |
С: 0,5-2,0 мг/кг каждые 12 ч К: 0,5-2,0 мг/кг каждые 24 ч |
|
Эналаприл |
С: 0,5-2,0 мг/кг каждые 12 ч |
|
|
Рамиприл |
С / К: 0,25-1,0 мг/кг каждые 24 ч |
|
|
Имидаприл |
С / К: 0,25-1,0 мг/кг каждые 24 ч |
|
|
Блокаторы рецепторов ангиотензина |
Лозартан[15] |
С: 0,5-1,0 мг/кг каждые 24 ч |
|
Ирбесартан |
С: 1-5 мг/кг каждые 12-24 ч |
|
|
БКК: |
||
|
Блокаторы кальциевых каналов |
Амлодипин |
С / К: 0,1-0,75 мг/кг каждые 24 ч |
|
Другие препараты: |
||
|
β- блокаторы |
Атенолол |
С: 0,25-1,0 мг/кг каждые 12 ч К: 6,25-12,5 мг на кошку каждые 12 ч |
|
Блокаторы рецепторов альдостерона (калийсберегающие диуретики-Р.Л.) |
Спиронолактон |
С / К: 1,0-2,0 мг/кг каждые 12-24 ч |
|
α- блокаторы |
Празозин |
С: 0,5-2 мг/кг каждые 8-12 ч |
|
Феноксибензамин |
С: 0,25 мг/кг каждые8-12 ч К: 2,5 мг/кг каждые 8-12 ч |
|
|
Прямые миолитики |
Гидралазин |
С: 0,5-2 мг/кг каждые 12 ч (начиная с нижней дозы, постепенно увеличивая до верхней). |
|
Ацепромазин (Ветранквил, Неуротранк) |
С /К: 0,5-2 мг/кг каждые 8 ч |
|
|
Диуретики: |
||
|
Тиазидные диуретики |
Гидрохлортиазид |
С /К: 2-4 мг/кг каждые12-24 ч |
|
Петлевые диуретики |
Фуросемид |
С /К: 1-4 мг/кг каждые 8-24 ч |
Таблица 2. Оральные препараты для повседневной антигипертензивной терапии [2]
|
Класс препаратов |
Препарат (действующее вещество и пример торгового названия) |
Обычная оральная доза |
|
Ингибиторы ангиотензин превращающего фермента |
Беназеприл (Lotensin, Fortekor) |
С: 0,5 мг/кг каждые 12-24 ч К: 0.5 мг/кг каждые 12 ч |
|
Эналаприл (Vasotec; Enacard) |
С: 0,5 мг/кг каждые 12-24 ч К: 0,5 мг/кг каждые 24 часа |
|
|
Блокаторы кальциевых каналов |
Амлодипин (Norvasc) |
С / К: 0,1-0,25 мг/кг каждые 24 часа (до 0,5 мг/кг у кошек) |
|
α1 - блокаторы |
Празозин (Minipress) |
С: 0,5-2,0 мг/кг каждые 8-12 ч К: 0,25-0,5 мг на кошку каждые 24 часа |
|
Феноксибензамин (Dibenzyline) |
С: 0,25 мг/кг каждые 8-12 ч или 0,5 мг/кг каждые 24 часа К: 2,5 мг на кошку каждые 8-12 ч или 0,5 мг на кошку каждые 24 часа |
|
|
Ацепромазин[16] (PromAce) |
С /:К 0,5-2,0 мг/кг каждые 8 ч |
|
|
Прямые миолитики |
Гидралазин (Apresoline) |
С: 0,5-2,0 мг/кг каждые 12 ч (начиная с нижней границы дозы) К: 2,5 мг на кошку каждые 12-24 ч |
|
Блокаторы рецепторов альдостерона (калийсберегающие диуретики) |
Спиронолактон (Aldactone) |
С /К: 1,0-2,0 мг/кг каждые 12 ч |
|
β- блокаторы |
Пропранолол (Inderal) |
С: 0,2-1,0 мг/кг каждые 8 ч (необходимо титровать эффект) К: 2,5-5 мг на кошку каждые 8 ч |
|
Атенолол (Tenormin) |
С: 0,25-1,0 мг/кг каждые 12 ч К: 6,25-12,5 мг на кошку каждые 12 ч |
|
|
Тиазидные диуретики |
Гидрохлортиазид (HydroDiuril) |
С /К: 2-4 мг/кг каждые 12-24ч |
|
Петлевые диуретики |
Фуросемид (Lasix) |
С /К: 1-4 мг/кг каждые 8-24 ч |
Таблица 3. Препараты, используемые для лечения гипертонических кризов (экстренная терапия (С — собаки, К — кошки)) [2]
|
Класс препаратов
|
Лекарственный препарат (и пример торгового названия) |
Обычная доза и способ введения |
|
иАПФ |
Эналаприлат (Вазотек в/в[17]) |
0,2 мг/кг в/в, повторять при необходимости каждые 1-2 часа (С/К) |
|
β-блокаторы |
Эсмолол (Бревиблок) |
50-75 мкг[18]/кг/минуту в/в с постоянной скоростью (С) (Действие препарата прекращается через 10-15 мин. после окончания инфузии Р.Л.) |
|
Блокаторы кальциевых каналов |
Амлодипин (Норваск) |
0,25-0,5 мг/кг орально каждые 24 часа (С/К)
|
|
Прямые миолитики |
Гидралазин (Апресолин) |
0,2 мг/кг в/в или в/м, повторяя каждые 2 часа при необходимости (С/К) |
|
Прямые вазодилататоры[19] |
Нитропруссид (Nipride, Nitropress) |
1 мкг /кг/минуту в/в с постоянным постепенным увеличением на 1 мкг/кг/минуту каждые 5 минут до достижения дозы 10 мкг/кг/минуту (С) |
|
Смешанные адреноблокаторы (преимущественно бета)
|
Лабеталол[20] (Trandate) |
0,25мг/кг в/в каждые 2 минуты до достижения дозы 3,75 мг/кг в течение первого часа, затем введение продолжить капельно со скоростью 25 мкг/кг/минуту (С) |
Таблица 4. Оральные гипотензивные препараты, используемые в ветеринарной медицине [10]
|
Препарат |
Доза для кошек |
Доза для собак |
|
Эналаприл[21] |
0,25-0,5 мг/кг внутрь дважды в сутки |
Такая же |
|
Беназеприл[22] |
0,25-0,5 мг/кг внутрь один раз в сутки |
Такая же |
|
Рамиприл |
0,125 мг/кг внутрь один раз в сутки |
0,125-0,25 мг/кг один раз в сутки |
|
Амлодипин |
0,625-1,25 мг/кошку в день (0,13-0,3 мг/кг в один раз в сутки) |
0,05-0,4 мг/кг внутрь один раз в сутки |
|
Атенолол |
2 мг/кг внутрь один-два раз в сутки (6,25-12,5 мг/кошку внутрь два раза в сутки) |
0,25-1,0 мг/кг внутрь дважды в сутки |
|
Ацепромазин (вет.: Ветранквил, Неуротранк Р.Л.) |
0,05-0,1 мг/кг в/в, п/к |
Такая же |
|
Гидралазин |
2,5-5,0 мг/кошку внутрь дважды в сутки (приблизительно 0,5-0,8 мг/кг) |
0,5-3 мг/кг внутрь дважды в сутки |
|
Феноксибензамин |
0,25-0,5 мг/кг внутрь дважды в сутки |
0,25-1,5 мг/кг внутрь каждые 8-12 ч |
|
Празозин |
Не используется |
0,5-2 мг/собаку внутрь два-три раза в сутки |
Таблица 5. Лекарственные средства, обычно используемые для лечения гипертензии у собак и кошек[23] (С — собаки, К — кошки) [13]
|
Препарат |
Показания |
Механизм действия |
Дозы |
Комментарии |
|
Ацепромазин малеат |
Острая гипертензия |
Вазоконстрикция, обусловленная блокадой рецепторов симпатической нервной системы |
С/К: 0,02-0,05 мг/кг начиная с минимальной дозы постоянно отслеживая эффект |
С осторожность у пациентов тяжелыми нефропатиями и у возрастных животных |
|
Амлодипин |
Хроническая гипертензия |
Прямая вазодилятация (длительное действие) |
С/К: 0,05-0,2 мг/кг внутрь каждые 24 ч |
В монотерапии или в сочетано с другими антигипертензивными препаратами |
|
иАПФ: • Беназеприл • Эналаприл малеат |
Хроническая гипертензия Протеинурические заболевания почек |
Снижение образования AT-II: • Снижение вазоконстрикции обусловленной действием AT-ll • Снижение стимуляции симпатической нервной системы • Снижение образования альдостерона (снижение задержки соли и воды) |
Беназеприл: С/К: 0,25-0,5 мг/кг внутрь каждые 12-24 ч Эналаприл малеат: С: 0,5 мг/кг внутрь каждые 12-24 ч К: 0,25-0,5 мг/кг внутрь каждые 24 ч |
У кошек приводит к незначительному снижению уровня АГ |
|
β-адреноблокаторы: • Атенолол • Пропранолол |
Хроническая гипертензия |
Блокада выработки ренина, обусловленная активацией симпатической нервной системы (β- адренорецепторов юкстагломерулярного аппарата клубочка) Снижение частоты и силы сердечных сокращений Активация центральных гипотензивных механизмов |
Атенолол: С: 0,25-1,0 мг/кг внутрь каждые 12 ч (начиная с низкой дозы постепенно её повышая) К: 6,25-12,5 мг внутрь каждые 24 ч Пропраналол: С: 0,2-1,0 мг/кг внутрь каждые 8 ч К: 2,5-5,0 мг внутрь каждые 8-12 ч |
В качестве дополнения к другим гипотензивным препаратам |
|
Гидралазин гидрохлорид |
Острая гипертензия Хроническая гипертензия |
Прямая вазодилятация |
С/К: 0,5- мг/кг внутрь каждые 12 ч, начиная с низкой дозы, постоянно титруя эффект |
Тщательный мониторинг эффекта при использовании с другими препаратами |
|
Нитропруссид |
Острая гипертензия |
Прямая вазодилятация |
С/К: 0,5-5,0 пг/кг/мин непрерывная инфузия, начиная с низкой дозы, с последующим постепенным её повышением под постоянным контролем уровня АД |
Во время лечения препаратом требуется инвазивный контроль АД |
[1] Более чем у 95% больных людей с АГ не удается выявить ее причину. Однако среди вторичных АГ нефрогенная АГ и у человека занимает первое место по частоте встречаемости.
[2] Сердечно-сосудистая система, центральная нервная система.
[3] Скрининг — стратегия в ветеринарной медицине, направленная на выявление патологий у клинически здоровых животных.
[4] Имеются в виду действующие вещества. Торговых названий ЛС, содержащих иАПФ, во много раз больше.
[5] А по современным представлениям именно канальцевой дисфункции принадлежит ведущая роль в прогрессировании ренальной недостаточности не только при первично тубуло-интерстициальных, но и при гломерулярных заболеваниях.
[6] http://iris-kidney.com
[7] В РФ препарат пока не зарегистрирован и отсутствует в свободной продаже.
[8] Это, однако, не означает, что образование АТ II в организме прекращается под воздействием ПИР, поскольку этот нейрогормон может синтезироваться из ангиотензиногена печени напрямую различными т.н. альтернативными путями.
[9] Следует учитывать, что возрастным животным амлодипин необходимо назначать в более низких дозах, учитывая снижение его метаболизма в печени.
[10] Имеющиеся на сегодняшний день данные о влиянии β-адреноблокатов на выживаемость МДЖ с хронической сердечной недостаточностью не позволяют рекомендовать их для терапии (тем более длительной) этой группы патологий. Связано это с тем, что основное место приложения их действия в медицине человека – терапия эссенциальной гипертензии и атеросклероза, которые не являются актуальными проблемами для медицины МДЖ.
[11] Комплаенс — это добровольное следование пациентом или его владельцем предписанному врачом режиму лечения.
[12] Однако следует учитывать, что фенилалкинамин верапамил не сочетаются с бета-блокаторами из-за взаимного усиления побочных эффектов.
[13] В медицине человека способность самостоятельно снижать альбуминурию наравне с иАПФ в настоящее время не доказана ни для каких дигидропиридиновых БКК, кроме лерканидипина.
[14] Тем более что все новинки фармакологии первоначально тестируются на различных животных.
[15] Лозартан это пролекарство. А по недавно полученным данным его использование у собак не рационально, поскольку у этого вида животных в организме не образуются активные метаболиты этого БРА.
[16] Не совсем понятно, почему авторы сайта www.iris-kidney.com и книги Nephrology and Urology of Small Animals относят ацепромазин к прямым миолитикам и к α1-блокаторам соответственно. Этот широко используемый для седации животных препарат из группы фенотиазинов скорее находится в промежутке между транквилизаторами и нейролептиками.
[17] В России инъекционная форма эналаприлата (вещество, метаболизирующееся в организме из эналаприла) выпускается под торговым названием Энап Р 1,25 мг/мл по 1 мл.
[18] 1 миллиграмм [мг] = 1000 микрограмм [мкг].
[19] В отечественной классификации и гидралазин и нитропруссид отнесены к прямым миолитикам, хотя механизм их вазодилатирующего действия различен.
[20] На территории РФ на данный момент не зарегистрирован. В качестве альтернативы можно использовать карведилол (α1 и β1 и β2 адреноблокатор). Последний, однако, не имеет инъекционной формы.
[21] Некоторые авторы предлагают более высокие дозы у собак – до 3,00 мг/кг два раза в день и, напротив, более низкую дозу для кошек.
[22] Некоторые авторы предлагают более высокую дозу для кошек – до 1,0 мг/кг.
[23] Авторы подчеркивают, что данные в таблице дозы препаратов приблизительны и могут быть скорректированы проводящим лечение клиницистом в зависимости от конкретных потребностей пациента.
|
WWW.VETNEFRO.RU Научно-практическая ассоциация ветеринарных нефрологов и урологов
© Все права защищены 2024г. Использование любых материалов сайта - запрещено!
|