Глюкокортикостероидные средства: механизмы действия и показания к использованию у животных с заболеваниями мочевыделительной системы (МВС)

Автор: к.в.н. Роман-А. Леонард, практикующий ветеринарный врач, руководитель Центра ветеринарной нефрологии и урологии, президент Российской Научно-практической Ассоциации Ветеринарных Нефрологов и Урологов (НАВНУ)

E-mail: vetnefro@mail.ru

 Основные положения

 1.Глюкокортикоидные средства (ГКС) обладают самой мощной противовоспалительной активностью из всех существующих  лекарственных средств (ЛС) и воздействуют на все этапы воспалительного процесса. 

2.ГКС являются  препаратами патогенетической терапии при иммуновоспалительных (аутоиммунных)  поражениях почек (большинство форм гломерулонефритов (ГН), некоторые формы тубуло-интерстициальных нефритов (ТИН) и служат основой  комплексной терапии этих заболеваний.

3.ГКС используются как средство симптоматической (противовоспалительной) терапии в комплексном лечении заболеваний нижних мочевыделительных путей (в т.ч. и при мочекаменной болезни (МКБ).

4.Хронические ГН (ХГН) у собак в период ремиссии, ХГН у кошек на заключительных этапах почечного континуума, когда  процессы склерозирования преобладают над аутоиммунным воспалением, и тем более хроническая болезнь почек (ХБП) у этих видов животных, являются противопоказаниями к использованию КГС. 

 Ведение

Создание лекарственных препаратов, содержащих ГКС, является одним из прорывов в фармакологии прошлого века, сопоставимых по значимости разве что с появлением антибиотиков. В 1950 году за открытие глюкокортикоидных гормонов и создание на этой основе глюкокортикоидных препаратов группа исследователей во главе с  Ф. Хенчем была удостоена Нобелевской премии по медицине и физиологии.

И на сегодняшний день, несмотря на большие достижения фармакологии, препараты именно этой группы продолжают оставаться  самыми сильными  противовоспалительными средствами. Назначение ГКС (в нефрологии для системного применения предпочтение отдается  преднизолону или метилпреднизолону)  является неотъемлемой частью патогенетической терапии всех заболевания почек, развивающихся по аутоиммунным механизмам. Сюда можно отнести:

- все формы острых и подострых ГН, а также некоторые формы ТИН собак и кошек;

- большинство ХГН (как являющиеся следствием острых, так и первично-хронические) у кошек на неазотемическом  этапе их течения, сопровождающемся изолированной протеинурией или протеинурией и нефритическим (воспалительным) осадком мочи[1];

- высокая активность ХГН у собак (встречается во много раз реже, чем у кошек), а также ХГН у этого вида животных в период обострения (рецидива), когда есть основание предполагать, что в патогенез заболевания вновь вовлечены аутоиммунные механизмы.

Заключительные этапы почечного континуума, к какой бы нозологической форме ни относилось заболевание, приведшее к развитию ХПН и появлению гиперфосфатемии (в.ч. компенсированной) и гиперпаратиреоза, достаточно часто развивающихся параллельно с азотемией, а также ХБП, являются противопоказаниями  к использованию ГКС. Связано это с тем, что стойкое нарушение почечных функций в этом случае ассоциировано прежде всего с процессами деструкции в почечной паренхиме (атрофия, дистрофия, склерозирование и т.д.), а аутоиммунные воспалительные процессы либо давно завершены, либо слабо выражены и места приложения действия ГКС просто нет.

 Также стоит учитывать, что чем больше снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) (а на момент появления азотемии она снижена, как правило, более чем на 75% от нормы), тем выше нефротоксичные свойства ГКС. III-IV степени почечной недостаточности у пациентов, по классификации IRIS[2], являются противопоказанием к использованию ГКС (исключение составляют только случаи, когда имеются жизненные показания к их применению, например, острые аллергические реакции). Тем более недопустимо использование любых доз ГКС у животных с азотемией для «лечения» самих хронических нефропатий.

При заболеваниях нижних мочевыводящих путей (уроцистит, уретрит) рационально кратковременное (1-3 суток) назначение ГКС в составе  комплексной терапии для снижения отека и гиперемии слизистых нижних мочевыводящих путей.

 Катетеризация мочевого пузыря при острой задержке мочи также является показанием к местному (в составе мазей и линиментов) и системному использованию средств, содержащих стероидные гормоны (особенно у котов и кобелей). Связано это с тем, что механическое травмирование нежной слизистой оболочки уретры обычно приводит к ее отеку и, как следствие, к еще  большему сужению просвета мочеиспускательного канала.

 Механизм действия и фармакологические эффекты ГКС

Фармако-динамические эффекты ГКС реализуются за счет их противовоспалительного (включающего антиэкссудативный и антипролиферативный эффекты), иммунодепрессивного и противоаллергического действий. Эти ЛС также активно  влияют и на различные обменные процессы в организме.

Важнейшим фармакологическим эффектом ГКС с точки зрения патогенеза нефропатий является, в частности, подавление отека и пролиферации резидентных клеток клубочка (в результате которой происходит частичная или полная облитерация сосудов первичной микрокапиллярной сети почек), снижение степени инфильтрации почечной паренхимы клетками воспаления и угнетение  синтеза соединительной ткани (а значит и необратимых процессов склерозирования в почечной паренхиме).

Механизм действия ГКС сложен, многообразен и на сегодняшний день не до конца изучен.  С 70-х годов XX века в науке господствует  теория двухэтапного действия ГКС. 

При внутривенном болюсном введении больших доз (т.е. при введении непосредственно в кровяное русло  большого количества молекул) уже через несколько  секунд развивается  так называемый прямой противовоспалительный эффект ГКС. Он реализуется за счет взаимодействия молекул ГКС с клюкокортикоидными рецепторами (ГКР[3]), расположенными на  клеточных и субклеточных мембранах (митохондрий и лизосом), а также в цитоплазме[4]. Причем проникновение молекул КГC в клетки происходит как пассивно, путем диффузии, так и активно, в составе комплексов с белками-переносчиками. Также  благодаря высокой липофильности стероидов они способны «растворяться» в мембранах клеток.

Все эти процессы  вызывают изменение физических свойств мембран, особенно текучести и проницаемости,  повышают их устойчивость, а также всей клетки в целом, к воздействию различных повреждающих факторов и обусловливают  антиэкссудативный и антипролиферативный эффекты ГКС. Кроме того, противовоспалительный эффект ГКС связан с их способностью снижать проницаемость сосудистой стенки, в частности капилляров, и оказывать вазоконстрикционный эффект в очаге воспаления.

 Опосредованное или молекулярное  противовоспалительное и иммуносупрессивное  действие глюкокортикоидов  (при введении как больших, так средних и малых доз) реализуется посредством:

1)     влияния на экспрессию  ряда генов (на транскрипционном  и посттранскрипционном  уровнях), которое осуществляется в результате воздействия активированного гормоно-реципторного комплекса на компоненты ядра клеток[5];

2)    подавления  продукции многих медиаторов воспаления и снижения  чувствительности к этим медиаторам клеток, участвующих в воспалительных и аутоиммунных реакциях;

3)    ингибирования синтеза простагландинов на уровне арахидоновой кислоты и провоспалительных цитокинов.

Эти изменения проявляются  в течение 30 и более минут (а в некоторых случаях и нескольких часов или даже суток) после введения ГКС. Выраженность и преобладание противовоспалительного и иммуносупресссивного эффектов при ген-опосредованном действии  при этом  напрямую зависит не только от дозы препарата, но и от продолжительности терапии. В то же время способ введения (дачи) не имеет большого  значения. 

Основные клеточ­ные эффекты, обеспечивающие мощный противовоспалительный и иммунодепрессивный потенциал ГКС, приведены в таблице 1.

 Таблица 1. Важнейшие  клеточные эффекты ГКС с точки зрения нефрологии

Гормонотерапия при нефропатиях, протекающих по аутоиммунным  механизмам, является средством патогенетической терапии, поскольку:

 1)    значительно уменьшает  интенсивность аутоиммунных процессов в клубочках и тубулоинтерстиции за счет прямого и опосредованного противовоспалительного, а также иммуносупрессивного действия;

2)    снижает выраженность реакции клеток фенестрированного эндотелия на повреждение, в частности: уменьшает  высвобождение ими вазоконстрикционных  субстанций (эндотелин-1 (Et-1), тромбоксан А₂ (TxA₂), простагландин Н₂ (PgH₂), Ат II,  изопростаны, 20-гидроксиэйкозатетраеновая кислота, супероксидный радикал (O₂)),  угнетает синтез и экспрессию прокоагулянтных факторов (тромбин, ингибитор активатора плазминогена-1, фактор фон Виллебранда) и подавляет ответ на действие провоспалительных цитокинов;

3)    снижает  скорость и интенсивность пери- и интрагломерулярной и перитубулярной  инфильтрации клетками воспаления;

4)    уменьшает порозность первичной микрокапиллярной сети почек в т.ч. за счет вазоконстрикции в очаге воспаления;

5)    угнетает активность системы комплемента, а следовательно, и образование ЦИК, неотъемлемой частью которых является С₃;

6)    замедляет интенсивность процессов, приводящих в конечном итоге к нефросклерозу (а значит, и прогрессирующее снижение СКФ) за счет влияния на выработку факторов роста соединительной ткани (в т.ч. за счет ингибирования  активности гиалуронидазы) и снижения чувствительности к ним клеток клубочка (в частности, мезанигиального матрикса) и тубулоинтерстиция.

 Использование ГКС у животных с тяжелыми степенями ХПН

Логическим завершением развития ГН является момент, когда вред от использования патогенетических и даже нефропротективных  препаратов существенно превосходит пользу. Во-первых, это связано с тем, что  патологический  процесс достиг своей финальной стадии (в частности, большинство гломерул склерозировано или атрофировано) и мест приложения лечебного эффекта препаратов (особенно ГКС) не осталось. Во-вторых, на заключительных этапах почечного континуума при ХГН тубулоинтерстициальный компонент (в первую очередь из-за выраженной протеинурии) вносит даже более существенный вклад в прогрессирование ХПН, чем гломерулярный. А хорошо связываясь с белками сыворотки крови, ГКС в этом случае значительно усиливают прямой токсический эффект протеинурии на тубулярный эпителий. И в-третьих, на этапе выраженного снижения СКФ (которая может достигать более 75% к моменту появления даже незначительной азотемии)  многократно возрастает нефротоксичность  большинства лекарственных препаратов (включая и ГКС) и замедляется их элиминации из организма (т.е. развивается эффект накопления дозы). Поэтому назначение ГКС средств  собакам и кошкам с тяжелыми степенями ХПН усугубляет поражение еще функционирующих форменных элементов почки, может значительно повысить  уровень почечной недостаточности и ухудшить общее состояние пациента, а то и вовсе его убить.

В связи с этим большее недоумение вызывает использование врачами ГКС как препаратов последнего выбора, якобы только и способных спасти животных с тяжелой степенью ХПН.

Существует мнение, что назначение коротких курсов ГКС пациентам с тяжелыми степенями ХПН оправдано психостимулирующим и противострессовым действием, присущим этой группе препаратов и может, например, назначаться животным для стимуляции аппетита. Некоторое рациональное зерно в этом есть. Но курс небольших доз ГКС при этом не может превышать нескольких дней и должен проводиться с оглядкой на их выраженные нефротоксические свойства на этом этапе почечного континуума. И не следует забывать про вариабельность индивидуальной реакции к препаратам у каждого пациента (вместо стимуляции можно получить противоположный эффект). Принцип – «не навреди» весьма актуален в данном случае, а времени на «эксперименты» просто нет.

Место глюкокортикоидов и других лекарственных средств,  используемых в терапии острых и  хронических ГН и ТИН на различных этапах почечного континуума, а также ХБП у собак и кошек, приведены в таблице 2.

  Использование ГКС в ветеринарной урологии

ГКС (преднизолон, метилпреднизолон и десаметеазон[6]) в качестве симптоматической терапии могут  использоваться у собак и кошек в комплексном лечении таких заболеваний нижних мочевыводящих путей, как уроциститы и уретриты,  ассоциированные с мочекаменной болезнью (МКБ). Особенно это актуальной для особей мужского пола, у которых механическая травматизация конкрементами слизистой мочевого пузыря, и особенно уретры, может быть весьма значительной в силу их анатомического строения.  При этом короткими или дискретными курсами низкие и средние дозы ГКС могут назначаться системно (в/в, в/м, п/к).

Целесообразно  и местное (интрауретральное) введение ГКС при катетеризации мочевого пузыря в случае острой задержки мочи. Основной целью такой терапии является уменьшение воспалительного отека слизистых оболочек этих органов МВС и облегчение выведения мочи из организма. В этом случае рационально использование мазей и линиментов содержащих ГКС, имеющих низкую абсорбцию со слизистых оболочек (мометазон, флутиказон, флуоцинолона ацетонид)[7]. Это позволяет даже при длительном использовании минимизировать действие этих препаратов в целом на организм. 

Системное использование ГКС при урологических заболеваниях предполагает их  назначение не  более чем на 2-5 суток. При этом рационально сочетанное введение ГКС с антигистаминными средствами, что позволяет снизить дозу стероидов вдвое при практически полном сохранении эффекта. Курс антигистаминных препаратов  следует продолжить и после отмены ГКС.

У животных, у которых в анамнезе имеется ренальная почечная недостаточность или ХБП, назначение ГКС для лечения заболеваний нижних мочевыводящих путей необходимо проводить с большой осторожностью  из-за угрозы значимого нарушения почечных функций. Оптимальным вариантом в этом случае является их местное использование.

 Таблица 2.  Место КГС, нефропротективных средств и симптоматических препаратов в лечении острых и  хронических ГН, ИН и ХБП у собак и кошек, в зависимости от стадии почечного континуума.

 [1] У собак ХГН в подавляющем числе случаев протекает на фоне полной элиминации первичного повреждающего фактора (инициирующего каскад реакций, приводящих в конечном итоге к развитию аутоиммунного воспаления в почечной паренхиме) из организма. У кошек, напротив, он сохраняется длительное время или даже пожизненно. С этим связана необходимость подавления аутоиммунных процессов в почечной паренхиме у кошек с помощью ГКС в течение значительно более длительного времени (вплоть до периода стойкой азотемии),  чем у собак.

[2] International Renal Interest Society (www.iris-kidney.com)