Введение

Глюкокортикоиды – стероидные гормоны, вырабатываемые в коре надпочечников (кортизон и кортизол (гидрокортизон), чьи синтетические аналоги – преднизолон и метилпреднизолон (реже дексаметазон) широко используются в ветеринарной нефрологии для лечения заболеваний почек, развивающихся по аутоиммунному типу (большинство ОГН и некоторые ОТИН) или имеющих в своем патогенезе гипериммунные механизмы (большинство ХГН кошек, некоторые формы ХГН у собак). Также ГКС средства используются для лечения рецидивов ХГН у собак и кошек.

ГКС обладают выраженным противовоспалительным, иммуносупрессивным, десенсибилизирующим, противоаллергическим, антитоксическим и антипролиферативным действием. Преобладание того или иного эффекта ГКС зависит от дозы и пути введения препарата, а также от продолжительности терапии.

Дозы ГКС, как и режим их использования, подбираются индивидуально для каждого пациента в зависимости от интенсивности аутоиммунных процессов  в почечной паренхиме и могут различаться при различных нефропатиях в сотни раз.

 Основные характеристики ГКС

Важнейшим стероидным гормоном, вырабатываемым корой надпочечников, является кортизол (гидрокортизон). Он синтезируется и секретируется под воздействием  адренокортикотропного гормона (АКТГ), вырабатываемого эозинофильными клетками передней доли гипофиза. Выделение кортизона происходит не постоянно, а импульсами от 10 до 20 раз в сутки. Уровень секреции кортизола у собак максимален в утренние часы и снижается к полуночи. У кошек ритмы секреции этого глюкокортикоида индивидуальны.

Кортизол участвует в регуляции большого числа разнообразных обменных (биохимических) процессов и имеет ключевое значение в защитных реакциях организма при стрессе, инфекционных заболеваниях, хирургических вмешательствах и голоде (гипогликемии) и т.д.

В высоких дозах кортизол оказывает мощное  противовоспалительное действие.  Однако из-за выраженных гипертензивных свойств и способности задерживать жидкость и соли (а значит, и провоцировать патологическое перераспределение жидкости в организме, в частности гидроторакс и гидроперикард) как лекарственное средство кортизол для лечения заболеваний мочевыделительной системы не используется.

В настоящее время при лечении заболеваний, сопровождающихся выраженными аутоиммунными процессами, в ветеринарной нефрологии предпочтение отдается синтетическим производным кортизола – ГКС.

 В зависимости от биологического периода полувы­ведения (Т_1/2 из тканей) ГКС можно подразде­лить на три группы:

1)    ГКС короткого действия (8-12 часов): гидрокортизон (кортизол);

2)    ГКС средней продолжительности действия (18-36 часов): преднизолон, метилпреднизолон;

3)    ГКС длительного действия (36-54 часов): триамцинолон, дексаметазон, бетаметазон. 

Вместе с тем Т_1/2 из тканей не коррелирует с длительностью противовоспалительного эффекта ГКС. Поэтому ежедневный (одно – трехкратный) прием ГКС при терапии острых нефропатий, протекающих с участием аутоиммунных механизмов, составляет не менее 5 суток. Лечение  хронических нефропатий со сходным патогенезом также предполагает регулярную (ежедневную или через день) дачу  ГКС, но уже в течение 2-3 месяцев и более.

Кроме того, ГКС различаются по выраженности глюкокортикоидных и минералокортикоидных свойств и по способности угнетать ось гипоталамус — гипофиз — надпочечники (ГГН). Эти характеристики ГКС следует учитывать при их длительном назначении (например, при ХГН у кошек) для минимизации отсроченных побочных эффектов, наиболее значимыми из которых являются развитие лекарственного гипоадренокортицизма и застой жидкости в организме из-за выраженной минералокортикоидной активности (таблица 1).

           Таблица 1. Сравнительная характеристика ГК в эквивалентных дозах.

Как для краткосрочной терапии в больших дозах (пульс-терапия), так и для длительной (в т.ч. альтернирующей)  в средних и малых в ветеринарной нефрологии наиболее рационально  использование ГКС средней продолжительности действия, таких как преднизолон и метилпреднизолон. Такой выбор связан раньше всего с тем, что именно у этих  препаратов высокая терапевтическая эффективность  сочетается с наименьшей частотой и выраженностью как краткосрочных (прежде всего поражение желудочно-кишечного тракта из-за ульцерогенного эффекта[1]), так и отсроченных  побочных эффектов (стойкая гипергликемия, вплоть до стероидного диабета, замедление процессов регенерации тканей и появление асептических некрозов, гемморагический панкреатит, замедление роста у котят и щенков, повышенная агрессивность (из-за психостимулирующего эффекта ГКС), а также остеопороз, возникающий в результате замедления всасывания кальция из кишечника и ускорение его элиминации почками[2]). В редких случаях непереносимости  преднизолона и метилпреднизолона возможно использование дексаметазона. Однако назначение его, особенно для  длительной терапии, недопустимо (несмотря на самое выраженное среди ГКС  противовоспалительное (глюкокортикоидное)  действие)  из-за негативного влияния на лимфоидную ткань и способность значимо угнетать (в 10-15 раз сильнее, чем у метилпреднизолона или преднизолона) ось  гипоталамус — гипофиз — надпочечники. 

При назначении ГКС также необходимо учитывать их эквивалентные дозы: противовоспалительный эффект 5 мг преднизолона соответствуют  4 мг метилпреднизолона и  0,75 мг дексаметазона (таблица 1).

             Иммунитет и ГКС

Короткие курсы больших и средних доз ГКС, равно как  и длительные курсы малых, значимо не влияют на состояние иммунной системы у собак и кошек. Скорее всего это связано с тем, что В-клетки (и, следовательно, компоненты гуморального иммунитета, продуцируемые ими)  мало чувствительны к действию ГКС[3], а  Т-клеточный и фагоцитарный  иммунитет у плотоядных (в силу эволюционно сформировавшихся особенностей) имеет достаточно  высокий уровень резистентности к неблагоприятным супрессивным воздействиям (за исключением случаев заражения высокопатогенными вирусными инфекциями).

У кошек, в частности, это делает допустимым и, возможно, целесообразным назначение ГКС в комплексной терапии многих вирусных инфекций (ВИ), особенно тогда, когда пик заболевания пройден. Прежде всего это касается ВИ, которые:

-  сопровождаются ярко выраженным  гипериммунным ответом;

-  и/или тех из них, возбудители которых (или отдельные АГ возбудителей) могут являться  значимыми  пусковыми агентами в развитии заболеваний, в патогенезе которых   ключевую роль играют аутоиммунные  механизмы.

            Фармакокинетика  и режимы дозирования ГКС при нефропатиях

ГКС имеют хорошую биодоступность при любом способе введения и высокую аффинность к белкам плазмы — альбумину и транскортину. Однако способность связы­ваться с белками плазмы снижается при использовании высоких доз ГКС и при гипоальбуминемии и приводит к увеличению объема распределения и повышению нефротоксичности.

Метаболизируются ГКС  в основном в печени по средствам гидроксилирования и конъюгации и, в незначительных количествах,  в почках и других тканях. Выводятся из организма в основном в форме неактивных метаболитов с мочой.

Дозы ГКС, используемые в ветеринарной нефрологии, приведены в таблице 2.

 Таблица 2. Дозы ГКС, используемые для лечения нефропатий у собак и кошек

Основополагающим принципом терапии ГКС является   достижение максимального лечебного эффекта при минимально возможных количествах вводимых препаратов. Дозы ГКС, как и  режим их использования,  подбирают строго индивидуально для каждого животного, руководствуясь раньше всего не массой тела, а характером заболевания (активностью аутоиммунных процессов в гломерулах и/или тубулоинтерстиции), состоянием  пациента и его реакцией на проводимое лечение. Срок дачи ГКС не должен превышать период, необходимый для контроля активности болезни.

Для лечения нефропатий ГКС применяются только системно (таблица 2), в диапазоне от сверхвысоких доз при пульс-терапии до минимально эффективных, например  при альтернирующей. Введение очень  высоких и высоких доз ГКС может осуществляться 2-3 раза в сутки, а средних и низких – один.

            В нефрологии обычно используется фармакодинамическая тактика использования ГКС. При этом выделяют интенсивную, лимитирующую и  долговременную терапию ГКС.

            При угрожающих жизни быстропрогрессирующих аутоиммунных процессах в почечной паренхиме (например, при острых и подострых ГН), как правило, используется интенсивная, или иначе пульс-терапия ГКС. Она осуществляется быстрым  (в течение 30-60 минут) внутривенным капельным введением метилпреднизолона (реже преднизолона или дексаметазона, менее предпочтительных в данной ситуации) в дозе 13,0-35,0 мг/кг (препарат предварительно разводят в 50-500 мл раствора NaCl 0,9%). Суточную дозу при плохой переносимости препарата можно разделить на 2 введения. Лечение  продолжают в течение 1-5 (в некоторых случаях до 7) суток (таблица 3, схема 1).

Таблица 3. Виды системной терапии ГКС в ветеринарной нефрологии

Эффект от пульс-терапии обычно появляется уже в первые 12-24 часа и оценивается по снижению выраженности  гематурии и уровня «воспалительности» мочи и крови, а также по улучшению общего состояния пациента. Для профилактики ульцерогенного эффекта ГКС при пульс-терапии обычно назначают Н₂-блокаторы (ранитидин, фамотидин) или блокаторы протоновой помпы (омепразол, лансопразол, пантопразол и т.д.) в сочетании с энтеропротективнымии (сукральфат) или обволакивающими средствами. В тех случаях, когда имеются основания предположить, что аутоиммунный процесс в почечной паренхиме купирован, а первичный повреждающий фактор полностью элиминирован из организма (такая ситуация чаще встречается у собак), пульс-терапию прекращают сразу, одномоментно.

При высокой активности ХГН у собак и при большинстве форм ХГН у кошек на доклинической стадии почечного континуума[4] возникает необходимость длительной (месяцы-годы) дачи ГКС. При этом используют лимитирующую фармакодинамическую терапию, длительность которой составляет, как правило, несколько месяцев или лет и предполагает использование как низких, так и средних и даже высоких доз ГКС. Приоритетом поддерживающей терапии ГКС является подбор минимально эффективных доз препаратов (от очень высоких до низких) для каждого пациента.

При этом для снижения прессинга на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую ось и минимизацию других побочных эффектов на фоне практически  полного сохранения терапевтической эффективности ГКС целесообразна их прерывистая дача по  интермиттирующей или альтернирующей схемам.

  При альтернирующей терапии  практикуется дача низких доз ГКС средней продолжительности  действия (таблица 2) без выраженной минералокортикоидной активности (преднизолон, метипреднизолон) в утренние часы (для кошек допустима дача в течение всего дня, но в одно и то же время) каждые 48, а в отдельных случаях и 72 часа, в течение 2-4 месяцев у собак или 4-12 месяцев и более у кошек (см. ссылку 1).

Если альтернирующая терапия по каким-то причинам оказалась недостаточно эффективной, прибегают к интермиттирующей терапии, которая предполагает использование  тех же гормональных препаратов, но в средних или высоких дозах  короткими курсами по 3-4 дня с 3-4-дневными перерывами между ними.

Свидетельством эффективности прерывистых схем терапии (таблица 3, схема 1), обычно проводимых совместно с нефропротективной, при ХГН является стойкое снижение (или даже исчезновение) в первую очередь гематурии и нефритического осадка мочи.

Переход от дачи высоких и средних доз ГКС (при их использовании в течение более чем 3-4 недель)  к альтернирующей терапии, а также  к полной отмене препаратов при выздоровлении пациента осуществляется постепенным и равномерным  снижением дозы КГС каждые 4-5 дней в течение 2-4 недель.

При даче низких и даже средних доз  в течение 1-3 недель (как и при краткосрочной пульс-терапии) ГКС не успевают значимо повлиять на инкреторные функции коры надпочечников, и постепенное снижение дозы препарата перед его отменой не требуется. 

Развитие у пациента стойкой гиперфосфатемии и увеличение в крови уровня паратиреоидного гормона (достаточно часто эти изменения развиваются параллельно с ренальной азотемией) в подавляющем числе случаев являются противопоказанием к дальнейшему использованию ГКС для терапии нефропатий.

 Нефрологические показания к использованию ГКС в комплексной терапии вирусных инфекций кошек

Острые и подострые вирусные инфекции кошек в подавляющем числе случае сопровождаются интенсивным поражением фильтрационного барьера ЦИК[5]-ми, что  приводит к развитию аутоиммунного поражения гломерул. Как следствие, различные ГН (к несчастью, далеко не всегда диагностируемые) являются наиболее частым и значимым  осложнением этой группы инфекционных заболеваний. Поэтому комплексное лечение вирусных инфекций у кошек при первой возможности должно включать в себя и терапию ГКС. Первоначальную дозу подбирают индивидуально, в зависимости от интенсивности вирусного процесса и иммунореактивности организма (а значит, и количества образовавшихся ЦИК-ов) и результатов анализов мочи. При этом ГКС используют в диапазоне от  высоких  до низких доз в течение 3-10 дней с последующим постепенным переходом к альтернирующей терапии или, реже, к полному ее прекращению.

В связи с тем, что на сегодняшний день остается  не до конца  ясной роль в развитии ХГН вирусных АГ, содержащихся в вакцинах для кошек, может быть рассмотрен вопрос о возможности курсового использования ГКС как составной части противоэпизоотических мероприятий. У кошачьих, уже  имеющих клинический (предварительный), или тем более  морфологический (окончательный), диагноз ХГН, во время вакцинации и на период формирования иммунитета (и, соответственно, увеличения  элиминации ЦИК через первичную микрокапиллярную сеть почки  (3-4 недели)  ГКС могут использоваться в минимальных дозах (альтернирующая терапия).

В этом случае также рационально сочетанное использование ГКС с иммуномодулирующими препаратами, например,  интерлейкином-2 (ронколейкин), который  не только обладает выраженными иммуномодулирующими и иммунореставрационными свойствами, но и, являясь провоспалительным цитокимном, способен опосредованно стимулировать активность противовоспалительных факторов почки или так называемого почечного иммунитета[6].

Противопоказанием к использованию ГКС в этих случаях является снижение СКФ у пациента ниже 40-50% от нормы (косвенно  это проявляется выраженной протеинурией на фоне значимого снижения плотности мочи и/или нефритическим осадком мочи) и тем более накопление в крови уремических токсинов (СКФ при этом снижена, как правило, более чем на 75%).