Автор: к.в.н. Роман-А. Леонард, практикующий ветеринарный врач, руководитель Центра ветеринарной нефрологии и урологии, президент Российской Научно-практической Ассоциации Ветеринарных Нефрологов и Урологов (НАВНУ)
Основные положения
1. Первично- и вторично-хронические гломерулопатии, являющиеся одной из ведущих причин развития ХБП, широко распространены среди МДЖ во всем мире. Особенно подвержены гломерулопатиям кошки.
2. Общепризнано, что поражение гломерулярного аппарата почки всегда сопряжено с компенсаторным повышением активности РААС. И если при ХГН и ХБП у врача нет веских оснований считать, что у пациента РААС не гиперактивирована, то он обязательно должен считать ее гиперактивированной.
3. Увеличение выработки одного из важнейших компонентов РААС, октапептидного гормона ангиотензин II (АТ II), прямо (например, через вазоконстрикцию) или косвенно (например, через участие в процессах пролиферации, неспецифического воспаления и инициации выработки других нейрогуморальных субстанций) активирует целый ряд патогенетических механизмов в гломерулах, а позже и в тубулоинтерстиции.
4. РААС рано или поздно оказывается вовлечена в патогенез и тубулоинтерстициальных нефритов (ТИН).
5. РААС глубоко вовлекается в патофизиологию ХГН и ХБП вне зависимости от уровня системного артериального давления. Связано это с тем, что интраренальная РААС способна активно функционировать как на клеточном, так и на молекулярном уровне в автономном режиме.
6. РААС имеет не только вазоконстрикционное (пролиферативное, или антидиуретическое), но и вазодилатирующее (антипролиферативное, или диуретическое) звено и тесно связана с работой симпато-адреналовой (САС) и калликреин-кининовой (ККС) систем.
Введение
Первично- или вторично-хронические гломерулонефриты (ХГН) – это наиболее распространенная форма асептических нефропатий, приводящая к развитию хронической болезни почек (ХБП) у кошек. В то же время ХБП является наиболее частой причиной гибели, или эутоназии, животных этого вида, не достигших физиологической старости, во всем мире.
У собак также встречаются ХГН, одной из наиболее распространенных форм которых может быть названа диабетическая нефропатия (ДН), представляющая собой классическую модель гиперфильтрационного гломерулонефрита.
ДН, в том числе и в силу отсутствия нефропротективной терапии, очень часто приводит как у собак, так и у кошек к развитию ХБП. И именно прогрессирующая почечная недостаточность может быть названа наиболее значимым и фатальным осложнением СД у мелких домашних животных.
Поражение фильтрационного барьера первичной микрокапиллярной сети почек, особенно его эндотелиального слоя, всегда сопровождается компенсаторной гиперактивацией РААС и увеличением выработки ее ключевых эффекторных нейрогормонов – АТ II и альдостерона.
АТ II, воздействуя на свои рецепторы первого типа (АТ1), обусловливает компенсаторную, а при аутоиммунном повреждении (имеющем место при большинстве форм ГН, а в некоторых случаях и при ХБП) и патологическую вазоконстрикцию, итогом которой является гиперфильтрация в гломерулах и целый ряд других отрицательных эффектов, среди которых особо можно выделить гипертрофию и/или пролиферацию клеток клубочка.
Устойчивое повышение уровня альдостерона приводит к гипокалиемии (а значит, и астении), системной гипертензии и нарушению работы ССС, метаболическому алкалозу, усилению реабсорбции Na+ и воды в организме.
От концентрации АТ II во многом зависит уровень в тканях почки остальных значимых биологически активных веществ РААС, и именно повышение уровня этого гормона приводит к развитию большинства патологически значимых эффектов в почечной паренхиме.
Также хронические асептические нефропатии (ХАН) на заключительных этапах почечного континуума обычно приводят к гипертензии (важную роль в развитии которой, разумеется, играет гиперактивация плазменной РААС), что крайне отрицательно сказывается и на работе сердечно-сосудистой системы. Вследствие этого совместно прогрессирующие почечная и кардиальная дисфункции очень часто приводят к патологическому перераспределению жидкости в организме (прежде всего к гидротораксу и гидроперикарду) и гибели животных с ХБП от тяжелой дыхательной и/или сердечной недостаточности.
Одним из наиболее распространенных осложнений нефрогенной гипертензии у собак и кошек является гипертоническая ретинопатия. Она характеризуется патологическим мидриазом (как правило, билатеральным), а также такими изменениями на глазном дне, как субретинальные кровоизлияния, отслоение и/или очаговый некроз сетчатки и синдромом извитых артерий.
Внутрипочечный кровоток и его нейрогуморальное регулирование
Почки – это орган, важнейшим структурообразующим и функциональным элементом которых являются микрокапиллярные сосуды. Совокупность афферентных и эфферентных артериол и сосудистых петель клубочка образует первичную микрокапиллярную сеть почки, а артериоллы и венулы, оплетающие канальцы, – вторичную. До 25% крови от сердечного выброса проходит через сосуды этого относительно небольшого парного органа. Особое строение артериол клубочка позволяет им фильтровать первичную мочу. А афферентные и эфферентные артериолы, меняя диаметр своего просвета, способны эффективно поддерживать необходимое для этого процесса внутриклубочковое давление в широком диапазоне системного.
Регуляция уровня внутрипочечного кровотока и внутриклубочкового кровяного давления осуществляется комплексом сложно взаимодействующих нейрогуморальных влияний на тонус артерий первичной микрокапиллярной сети почек. Управление как прессорными, вызывающими вазоконстрикцию, так и депрессорными, вызывающими вазодилатацию, реакциями инициируется бульбарными сосудодвигательными центрами, контролируемыми гипоталамическими, лимбикоретикулярными структурами и корой головного мозга. Осуществляется это влияние через парасимпатическую и симпатическую нервную систему посредством регуляции выработки в том числе и вазоактивных нейрогормонов.
Информацию об изменении кровотока и давления в почечных сосудах ЦНС получает через симпатическую нервную систему от барорецепторов, расположенных в стенках почечных артерий и микрокапиллярных сетях почек.
Инициирующую роль нервной системы в развитии системной и внутриклубочковой гипертензии доказывает в частности тот факт, что денервация почечных артерий у животных с асептическими нефропатиями приводит к нормализации артериального давления, увеличению скорости клубочковой фильтрации и почечного кровотока в целом.
Строение и функции РААС
РААС – это система ферментов и гормонов, принимающая участие в регулировании артериального (в т.ч. и внутриклубочкового) давления и водно-электролитного баланса у млекопитающих. Доказана значимая роль РААС в процессах клеточной пролиферации и гипертрофии, а также в воспалительных реакциях на местном и системном уровнях.
Деятельность РААС регулируется симпатической и ЦНС и тесно связана с работой других вазоактивных систем, таких как симпато-адреналовая и калликреин-кининовая.
Одним из самых значимых нейрогормонов в организме животных и человека считается ангиотензин II (АТ II), представляющий собой центральное звено ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) и являющийся одним из самых сильных вазопрессорных веществ в организме. В норме выработка АТ II в почечной паренхиме зависит от режима их кровоснабжения и функциональной активности.
Также АТ II прямо, воздействуя на тубулярный эпителий, или косвенно, стимулируя секрецию альдостерона, способен эффективно регулировать избирательную реабсорбцию Na+, К+ и Н2О в канальцах, оказывая этим значительное влияние на водно-солевой гомеостаз.
В упрощенном виде каскад выработки БАВ РААС можно представить следующим образом. Ангиотензиноген, вырабатываемый клетками печени под воздействием ренина, продуцируемого юкстагломерулярным аппаратом почек, превращается в АТ I, который в свою очередь расщепляется АПФ (кининазой II) и трансформируется в АТ II, который затем стимулирует синтез и секрецию минералокортикоида альдостерона
(схема 1).
Продолжительное время существовало представление о том, что вовлечение почек в патогенез гипертонической болезни в целом и нефрогенной гипертензии в частности связано прежде всего с нарушением внутрипочечного кровообращения и снижением СКФ. Однако в ряде исследований почечного кровотока при гипертонической болезни и асептических нефропатиях не было выявлено прямой зависимости между объемом внутрипочечного кровотока и уровнем кровяного давления. Таким образом, прямое патогенетическое значение ишемии первичной микрокапиллярной сети почек не может считаться установленным фактом не только для гипертонической болезни в целом, но даже и для нефрогенной гипертензии в частности. Подтверждением этого может служить и то, что у животных с ХБН нет прямой связи между степенью ХПН и уровнем системной гипертензии. Так, например, у пациентов, находящихся на финальных стадиях почечного континуума, может и не регистрироваться стойкого повышения кровяного давления.
С другой стороны, интересен тот факт, что даже полное «отключение» почек от ЦНС лишь незначительно сказывается на их экскреторных, эндокринных и метаболических функциях (т.е. почки обладают автономной регуляцией), а при стойкой, устойчивой к лекарственному воздействию системной гипертензии очень часто приводит к нормализации кровяного давления. Однако через какое-то время ЦНС вновь устанавливает контроль за процессами мочеобразования, но механизмы этого до конца не понятны. С этим обстоятельством связан эффект ускользания, иногда достаточно быстро развивающийся после операций по симпатической денервации почечных артерий, которые все более широко используются эндоваскулярными хирургами для лечения больных людей со стойкой артериальной гипертензией.
Выделяют плазменный (циркуляторный) и тканевой (местный) компоненты РААС, работа которых осуществляется независимо друг от друга.
Плазменный компонент реализует свои эффекты в течение нескольких секунд после поступления активирующих его стимулов (компоненты РААС, вырабатываемые эндотелием сосудов, принимают активное участие в процессах гемостаза), но сохраняет свое действие непродолжительное время. Тканевой, напротив, в полном объеме вступает в работу в течение нескольких часов, но реализует свои эффекты продолжительное время.
Осуществление тех или иных эффектов гормонов (и нейрогормоны РААС не являются в данном случае исключением) возможно только при воздействии их на свои рецепторы, находящиеся на поверхности клеток различных тканей.
Длительное время считалось, что АТ II имеет только рецепторы одного, первого типа (АТ1), через которые и реализуются его вазоконстрикционные, пролиферативные и антидиуретичекие эффекты. А цепочка превращений ангиотензиногена печени заканчивается на АТ II. Но исследования последних десятилетий выявили рецепторы к АТ II второго (АТ2), а затем третьего и четвертого типов. Также на сегодняшний день открыты АТ III-XII, и это, по всей видимости, далеко не предел.
Неожиданностью для исследователей стало и то, что воздействие на свои рецепторы второго типа АТ II приводит к диаметрально противоположным эффектам – тем, которые возникали при взаимодействии с рецепторами первого (таблица 1). А АТ IV, например, в малых концентрациях воздействовал только на свои рецепторы и вызывал эндотелийзависимую дилатацию сосудов, а в высоких – уже на рецепторы первого типа к АТ II и обусловливал вазопрессорные явления.
Установлено, что как АТ1, так и АТ2 рецепторы широко представлены во многих тканях организма. Однако число АТ2 резко возрастает в поврежденных тканях и при необходимости репарационных процессов (в т.ч. в при нарушении целостности фильтрационного барьера почки тем или иным иммунным или неиммунным механизмом).
Хотя нужно отметить, что эффект (а следовательно, и влияние на работу РААС в целом) от воздействия АТ II на свои рецепторы второго типа примерно в сто, а третьего – в тысячу раз слабее, чем на рецепторы первого. Однако этот факт не дает основания концентрировать внимание только на АТ1 и полностью пренебрегать всем каскадом превращений и рецепторных взаимодействий АТ II.
При ХГН и ХБП гиперактивация тканевого, а затем и плазменного компонентов (он может являться одной из причин нефрогенной гипертензии) РААС приобретает не только хронических характер, но и начинает работать в режиме порочного круга и является неотъемлемой частью патогенеза хронических асептических нефропатий. При этом не только повышается количество активных молекул РААС, прежде всего АТ II и альдостерона, но и многократно усиливаются эффекты, которые они производят, воздействуя на свои рецепторы
(таблица 1). Ангиотензины также принимают участие в патогенезе различных гипертоний, склерозировании сосудов, гипертрофии миокарда и развитии сердечной недостаточности (Goodfriend, ea 1996, Campbell, ea 1987).
Роль РААС в патогенезе ХАН и ХБП
Среди «неиммунных» механизмов прогрессирования поражения почечной паренхимы при ХГН ведущая роль принадлежит следующим процессам:
- гемодинамическим нарушениям в первичной микрокапиллярной сети почек, приводящим к внутриклубочковой гипертензии и гиперфильтрации из-за вазоконстрикции приносящих и, в еще большей степени, выносящих артериол клубочка;
- пролиферации и/или гипертрофии большинства резидентных клеток клубочка;
- протеинурии, имеющей прямое токсическое воздействие на канальцевый аппарат.
Все эти процессы прямо или косвенно связаны с гиперактивацией РААС и прежде всего с увеличением уровня и активности АТ II, а итогом их является инициация и поддержание процессов фатальной репарации в микрокапиллярных петлях клубочка и гломеруло- и нефросклероз.
При ХГН и ХБП патологическое повышение уровня АТ II в почечной паренхиме и увеличение интенсивности его воздействия на АТ1 также приводит к:
- выраженной эндотелиальной дисфункции первичной микрокапиллярной сети почек (что не только усугубляет вазоконстрикцию, но и стремительно приводит к ее хронизации);
- ремоделированию почечных артерий;
- интенсификации оксидантного стресса и дефициту мощнейшего вазодилататора оксида азота;
- асептическому воспалению (в котором активное участие принимают агранулоциты, «руководимые» провоспалительными цитокинами).
Важнейшая роль принадлежит АТ II в необратимых процессах гломеруло- и нефросклероза еще и потому, что он является ключевым трофическим фактором пролиферации гладкомышечных клеток сосудов и близких к ним мезангиальных клеток почечных клубочков (что является одной из причин гиперклеточности клубочка, сдавливания его капиллярных петель и нарушения гломерулярной гемодинамики) и через TNG-β (трансформирующий фактор роста β) способствует повышению синтеза соединительной ткани (Wolf G.,1999) и накоплению коллагенового матрикса. Также АТ II индуцирует синтез остеопонтина клетками канальцев, способствуя этим развитию тубулоинтерстициального фиброза (склероза).
Установлена способность АТ II индуцировать выработку IL-1β, TNF-ά, IL-8 лейкоцитами и таким образом активировать неспецифические воспалительные
реакции как на местном (в т.ч. и интраренальном), так и системном уровнях (4).
Кроме того, АТ II активизирует и многие внутриклеточные процессы (например, путем активации внутриклеточных сигнальных систем (multiple intracellular signaling cascades) и различных факторов транскрипции), что дополнительно усугубляет тяжесть ренальных склеротических изменений и увеличивает скорость их течения (2).
Альдостерон, одним из инициаторов синтеза и секреции которого является АТ II, не только обладает антидиуретическим и антинатрийурическим действием, но также в условиях патологии активно участвует в процессах нефросклероза.
Патогенетические реакции, в которых прямо или косвенно участвует АТ II, реализуются им через АТ1 и приведены в
таблице 1.
Поскольку АПФ, или кининаза II, имеет бифункциональное действие (участие в синтезе АТ II и в разрушении брадикинина), то угнетение ее образования (например, при использовании иАПФ) приводит к гиперактивации калликреин- кининовой системы (ККС). Один из ключевых пептидов ККС является брадикинин, который, воздействуя на свои рецепторы различных видов, не только вызывает дилатацию периферических сосудов (что может быть расценено как положительный эффект иАПФ), но и участвует в широком спектре других физиологических и патофизиологических механизмов и, в первую очередь, в развитии и поддержании воспалительных реакций в тканях (1).
Последние свойства брадикинина имеют отрицательное влияние на состояние почечной паренхимы при ХГН и ХБП и связаны с его способностью индуцировать высвобождение гистамина тучными клетками, а также стимулировать синтез и секрецию провоспалительных цитокинов, в т.ч. и TNFά (фактор некроза опухолей, кахектин).
С потенцированием ККС при длительном использовании иАПФ может быть связано и развитие ангионевратических отеков и т.н. брадикининового кашля.
Альбуминурия, а при усугублении процесса – и глобулинурия, являющиеся следствием поражения фильтрационного барьера и ассоциированной с АТ II гиперфильтрацией в гломерулах (прямо, через вазоконстрикцию, или, косвенно, например, через пролиферацию клеток мезангия), приводят к поражению тубулярного эпителия и утолщению тубулярной базальной мембраны. Связано это с тем, что одной из основных функций канальцев является реабсорбция белков, попавших в первичную мочу. Этот процесс происходит с большой затратой энергии и кислорода и при длительной протеинурии, превышающей физиологические возможности, приводит к истощению энергетических запасов тубулярного эпителия (гистоморфологически этот процесс описывается как «высокий воспалительный статус эпителия канальцев»).
Поэтому длительная протеинурия способна привести к дистрофии, а в последующем и к атрофии канальцевого эпителия. А нужно принять во внимание, что клетки эпителия канальцев, так же как подоциты и клетки нервной системы, крайне плохо способны к регенерации.
Поэтому формирование тубулярного, а затем и тубулоинтерстициального компонентов является неотъемлемой частью патогенеза ХГН. Причем на определенном этапе течения ХГН тубулоинтерстициальный компонент начинает вносить даже более значимый вклад в усугубление степени хронической почечной недостаточности, чем собственно гломерулярный.
При острых и хронических ТИН, прежде всего из-за расширения канальцев и отека интерстиция, происходит механическое сдавливание гломерул и нарушаются процессы микроциркуляции в них. Это достаточно быстро приводит к гиперактивации, по крайней мере, интраренальной РААС
(схема 2). Патогенез диабетической нефропатии (ДН) также неразрывно связан с гиперактивацией РААС, возникающей в результате прямого повреждающего действие на фенестрированный эндотелий продуктов гликозолирования (особенно при гипергликемических состояниях), что приводит к интенсивной продукции им не только целого ряда вазоконстрикторов, но и коагулянтов и агрегантов
(схема 2). При ХБП, какая бы нефропатия к ней ни привела, пораженной оказывается большая часть и гломерулярного, и тубулоинтерстициального аппарата почек. Это обстоятельство является одной из причин, с которой связана низкая эффективность лечения ХБП препаратами, имеющими преимущественно гломерулярный тропизм, такими как иАПФ, БРА (блокаторы рецепторов ангиотензина первого типа) и ПИР (прямые ингибиторы ренина – алискирен (Расилезтм).
Фатальная репарация
Нарушение целостности капиллярных петель клубочка запускает процессы репарации (инициатором или, по крайней мере, важным участником которых является фенестрированный эндотелий), идентичные для любых других сосудов в организме. Но следует учитывать, что механизмы восстановления целостности, характерные для сосудистой системы в целом и призванные купировать кровопотерю, в петлях клубочка не только приводят к исключению части фильтрационного барьера из процессов мочеобразования, но и инициируют деструкцию рядом расположенных участков. Причем патогенез этого процесса очень скоро входит в режим порочного круга. И если поражение, что почти всегда бывает при ГН, имеет массивный характер, то и репарация капиллярных петель начинает приобретать для почки в целом фатальный характер.
Альтернативные пути образования АТ II
АТ II образуется в организме человека и животных не только с участием АПФ. Этот пептид может синтезироваться непосредственно из ангиотензиногена или из АТ I под воздействием тонина, тканевого активатора плазминогена, катепсина G, сериновых протеаз и т.д. Причем в тканях (миокардиальный интерстиции, адвентиции и медии сосудов и т.д.) даже в норме преобладают альтернативные пути образования АТ II, и лишь плазме крови АПФ-зависимые
(схема 1).В почечной паренхиме у здоровых животных, благодаря колоссальному кровоснабжению и большой массе т.н. «эндотелиального дерева» микрокапиллярных сетей (в эндотелии сосудов во всем организме синтез АТ II осуществляется сбалансированно различными путями, значимыми могут считаться оба пути образования АТ II. Однако при использовании ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (иАПФ), и особенно при их передозировке, начинают преобладать альтернативные пути, а также в разы возрастает синтез АТ II тубулярным эпителием.
Этим обстоятельством, помимо прочего, могут быть объяснены относительно невысокие нефропротективные свойства иАПФ по сравнению с блокаторами АТ1 (блокаторы рецепторов ангиотензина). Последние не только эффективно и точечно подавляют именно вазоконстрикционный и пролиферативный компонент РААС, но и обладают стимулирующим действием на вазодилатирующий и антипролиферативный, благодаря способности усиливать воздействие АТ II на АТ2.
Литература
1. Bhoola K.D., Figueroa C.D., Worthy K. (1992) Pharmacol. Rev., 44, 1 – 60.
2. Morsing P., Adler G., Brandt-Eliasson U. et al. Mechanistic Differences of Various AT1-Receptor Blockers in Isolated Vessels of Different Origin // Hypertension. 1999; 33: 1406-1413.
3. Timmermans PB, Smith RD. Angiotensin II receptor subtypes: selective antagonists and functional correlates. Eur Heart J 1994; 15 (Suppl. D): 79–87
4. Соловьев А.Г., Резников Л.Л., Назаров П.Г., Dinarello C.A. Провоспалительные цитокин-индуцирующие свойства ангиотензина II и механизм антицитокиновых эффектов ингибитора ангитензин-превращающего фермента каптоприла // Цитокины и воспаление. – 2006. – Т. 5, № 3. – С. 40-45.
