Активные формы витамина D3 и ХБП (Хроническая болезнь почек)

Автор: к.в.н. Роман-А. Леонард, практикующий ветеринарный врач, руководитель Центра ветеринарной нефрологии и урологии, президент Российской Научно-практической Ассоциации Ветеринарных Нефрологов и Урологов (НАВНУ)

Основные положения

1. Дефицит витамина D₃ (кальцитриола) является широко распространенной проблемой среди собак и кошек, страдающих хронической болезнью почек (ХБП), поскольку основным местом его синтеза является почечная паренхима.
2. Длительное время недостаток витамина D связывали лишь с нарушением кальцификации костной ткани при рахите и, позднее, с почечной остеодистрофией, возникающей на заключительных этапах ХБП. Однако в последнее время было доказано, что кальцитриол принимает активное участие в большом числе самых различных процессов в организме.
3. Кальцитонин обладает также целым рядом выраженных нефропротективных свойств. Поэтому его дефицит в крови является не только маркером патогенеза ХБП, но и значимым фактором прогрессирования этой широко распространенной, особенно среди кошек, нефропатии.
4. Широкому использованию лекарственных препаратов, содержащих кальцитонин или альфакальцидол, в терапии ХБП у собак и кошек мешает отсутствие научно подтвержденных данных о дозах, необходимых пациентам на том или ином этапе течения ХБП. Такая информация исключительно важна прежде всего потому, что гипервитаминоз D может привести к крайне тяжелым и порой необратимым последствиям в организме и значительно усугубить течение ХБП.

Введение

Снижение активности патологических процессов при хронической болезни почек (ХБП), особенно на клиническом этапе почечного континуума, до сих пор остается очень серьезной проблемой для медицины. Определенные успехи на сегодняшний день достигнуты, пожалуй, только в контроле гиперактивности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) и напрямую связанной с ней тяжести интрагломерулярной гипертензии. 

Поскольку патогенез прогрессирования ХБП имеет многофакторную природу, то поиск новых терапевтических тактик в ее лечении остается очень актуальной темой.

В последнее десятилетие были проведены исследования, которые подтвердили теорию о том, что активные формы витамина D₃ способны замедлять процессы гломеруло- и тубулоинтерстициального фиброза. И это далеко не единственные свойства, которые позволяют предположить, что этот жирорастворимый витамин должен стать одним из агентов в комплексном лечении самой ХБП на всем протяжении ее течения, а не только средством заместительной терапии, проводимой на азотемическом этапе почечного континуума.

С другой стороны, неконтролируемое и/или избыточное использование препаратов, содержащих различные по биологической активности формы витамина D, может привести к крайне тяжелым последствиям для организма как в краткосрочной (например, гиперкальциемия), так и долгосрочной перспективе (например, гиперплазия паращитовидных желез).

Поэтому сегодня очень актуален вопрос о том, какие формы витамина D и в каком количестве необходимы собакам и кошкам на том или ином этапе течения ХБП.

По современным представлениям, ХБП – это патологическое состояние, связанное с поражением почечной паренхимы и характеризующееся наличием у пациента любых маркеров и/или факторов патогенеза ренальной недостаточности, персистирующих, или тем более прогрессирующих, в течение трех и более месяцев вне зависимости от первичной нозологической формы нефропатии.

Присутствие у пациента каких-либо клинических признаков хронической почечной недостаточности или повышение уровня азотемии не является сколько-нибудь обязательным условием для диагностики у него ХБП.

В течение ХБП выделяют доклинический (обычно неазотемический) и клинический (как правило, азотемический) этапы.

Биологическая роль витaмина D в номе и при патологии

Под названием «витамин D» объединена группа различных по биологической активности веществ: малоактивные – холекальциферол и эргокальциферол и высокоактивные – кальцитриол и его синтетический аналог альфакальцидол. Холекальциферол и эргокальциферол поступают в организм животных с пищей. Холекальциферол также может синтезироваться под действием ультрафиолетовых лучей в коже. Для активации биологически малоактивных форм витамина D в высокоактивные необходим процесс биотрансформации (гидроксилирования) в почках (таблица 1).

Таблица 1. Витамин D терминология [18]

Дефицит активной формы витамина D₃ (1,25(OH)₂D₃, D-гормон, кальцитриол) является широко распространенной проблемой среди животных на заключительных (клинических или так называемых азотемических) этапах ХБП. Несмотря на то, что у собак и кошек даже во время этой фазы почечного континуума в организме обычно синтезируется или поступает с пищей достаточное количество эргокальцифирола и холикальциферола (неактивные формы витамина D), для их превращения в биологически активную форму витамина D₃ (1,25-дигидроксивитамин D₃, 1,25(OH)₂D₃) необходим процесс гидроксилирования в эпителиоцитах проксимальных извитых канальцев почек[1]. Однако к этому моменту большая их часть находится в состоянии частичной или полной деструкции, или, по крайней мере, энергетические запасы митохондрий (органеллы, в которых происходит процесс образования активной формы витамина D₃) значительно истощены. Поэтому, даже несмотря на то, что некоторое количество кальцитриола также может синтезироваться в печени, его уровень в крови у животных с ХБП, как правило, неуклонно снижается параллельно ухудшению функции почек и авитаминоз D₃ оказывается состоянием, глубоко вовлеченным в патогенез этой широко распространенной патологии. Причем следует отметить, что сами почки чуть ли не раньше других органов и тканей начинают страдать от гиповитаминоза D₃, что является дополнительной причиной, усугубляющей поражение их структурных элементов и стромы, а также снижения эффективности ренальных эфферентных (защитных) механизмов[2].

Витамин D был открыт и описан в начале XX века. Длительное время его недостаток связывали лишь с нарушением кальцификации костной ткани при рахите и, позднее, с почечной остеодистрофией, возникающей на заключительных этапах ХБП.

Но изучение роли биологической оси витамина D (см. ниже), в т.ч. и на генетическом уровне, позволило открыть множество функциональных аспектов воздействия этого гормона в организме, включая трансдукционное[3] и транскрипционное регулирование, воздействие на клеточную адгезию, метаболические процессы и иммунные реакции. Эти открытия позволяют утверждать, что кальцитомин – это эндокринный гормон с большим числом разнообразных функций.

 На сегодняшний день доказана роль дефицита витамина D₃ в развитии иммунодефицитных состояний[4] (из-за снижения синтеза некоторых бактерицидных белков, а также факторов активации макрофагов и других интерлейкинов[5]) и аутоиммунных реакций, гломеруло- и нефросклероза, в усугублении течения сахарного диабета и, как следствие, диабетической нефропатии, а также в извращении дифференцировки и усилении клеточной пролиферации и гипертрофии (в т.ч. и резидентных клеток клубочков почки).

Эпидемиологические исследования показали, что у людей с ХБП гиповитаминоз D₃ приводит к усилению застойной сердечной недостаточности (в частности, из-за увеличения продукции ренина и, следовательно, еще большей гиперактивации РААС, и без того являющейся неотъемлемой частью патогенеза ХБП) и к увеличению смертности от кардио-васкулярных причин. Также активные метаболиты витамина D ингибируют пролиферацию кардиомиобластов путем оптимизации их клеточного цикла, что препятствует развитию гипертрофических процессов в миокарде.

В экспериментах на животных было продемонстрировано, что нормализация уровня витамина D₃ способствует снижению дисфункции левого желудочка при ассоциированной с ХБП застойной сердечной недостаточности (ЗСН). Кроме того, этот гормон принимает важное участие в поддержании нормального функционального состояния эндотелия сосудов в частности и артериального дерева в целом (в т.ч. в процессе эластогенеза мышечной стенки сосудов), а его дефицит у человека прямым или косвенным образом является частью патогенеза гипертонической болезни.

Но с точки зрения патогенеза ХБП, важнейшим следствием дефицита кальцитриола может быть названо нарушение кальций-фосфорного гомеостаза и неразрывно связанные с ним гиперплазия паращитовидной железы и неуклонное, и в большинстве случаев необратимое, увеличение в организме важнейшего «уремического» токсина – паратиреоидного гормона (ПТГ).  

Рецепторы первого типа к ПТГ имеются на остеобластах и остеокластах и второго типа – на большинстве клеток других тканей и органов (в т.ч. и ЦНС). И именно избыточное воздействие ПТГ на свои рецепторы второго типа является причиной развития большинства клинических проявлений ХБП, по крайней мере, на I-III стадиях течения ХБП, по классификации IRIS (www.iris-kidney.com). Но так как оценка уровня ПТГ у собак и кошек до сих пор остается сложной и дорогостоящей задачей, то для определения степеней почечной недостаточности используется классификация, основанная на уровне креатинина. Его определение не представляет никаких сложностей, а накопление в крови обычно развивается параллельно увеличению уровню ПТГГ.  

Таким образом, нарушение метаболизма кальцитриола в работе почек не только вызывает патологические изменения в организме в целом, но и приводит к усугублению течения самих нефропатий и, в частности, такого значимого маркера и фактора их патогенеза, как протеинурия. 

С другой стороны, избыточное использование витамин-D-терапии, приводящее к его гипервитаминозу, может явиться следствием не менее тяжелых и подчас непредсказуемых и плохо контролируемых изменений в организме (например, кальцификации тканей), резкому (избыточному) снижению уровня ПТГ и развитию иммунодефицитных состояний. Также в ряде исследований было доказано, что высокие дозы кальцитонина обладают выраженным нефротоксическим действием вне зависимости от этапа почечного континуума и способны снизить скорость клубочковой фильтрации (СКФ) даже у здоровых людей.

Поэтому контролируемое использование лекарственных препаратов витамина D, прежде всего содержащих кальцитриол или его синтетический аналог альфакальцидол, может (и теоретически должно) занимать важное место в комплексной терапии ХБП. Причем нужно учитывать, что эффективность этой терапии, скорее всего, особенно велика на доклиническом этапе ее течения.

По данным сайта iris-kidney.com рационально  использование препаратов кальцитриола у собак на III-IV стадиях ХБП в дозе 1,5-3,0 нг/кг один раз в сутки для контроля фосфорно-кальциевого равновесия и уровня ПТГ. Но до конца не решенным остается вопрос о том, какие конкретно дозы и каких лекарственных форм витамина D необходимы тому или иному пациенту (особенно в случае с кошками) на той или иной стадии почечного континуума.

Дополнительной сложностью в определении необходимых для того или иного пациента доз витамина D, является и то, что как в гуманной так и ветеринарной медицине до сих пор отсутствует методика определения его дефицита в организме. Связано это, прежде всего с тем, что не проведена стандартизация самих методов определения тех или иных форм витамина D в крови и тест-наборы различных производителей дают зачастую весьма противоречивые результаты. 

Роль активных форм витамина D в патогенезе ХБП

В ряде экспериментов на крысах, у которых была искусственно смоделирована ХБП, было доказано, что применение кальцитриола в контрольных группах животных значительно снижало интрагломерулярную гипертензию, альбуминурию и скорость прогрессирования гломерулосклероза. Авторы связывают эти эффекты с участием кальцитриола в контроле активности РААС, в частности, в снижении при его использовании уровня ренина. Причем эффект подавления синтеза ренина не зависел ни от исходного уровня ПТГ и экспрессии гена ренина, ни от уровня кальциемии. Поэтому витамин D₃ можно назвать независимым эндокринным регулятором активности РААС.

Эффекты снижения протеинурии на доклиническом этапе течения ХБП связаны также со способностью активных форм витамина D подавлять процессы гипертрофии и гиперклеточности резидентных клеток клубочка, в частности мезангиоцитов (увеличение их размера или числа, вне зависимости от первопричины процесса, всегда приводит к сдавливанию капиллярных петель клубочка, деформации всех слоев фильтрационного барьера гломерулы и развитию, по крайней мере, компенсаторной гипертензии в первичной микрокапиллярной сети почек).

Еще одной важной протективной целью кальцитриола являются клетки внешнего, обращенного в мочевое пространство, слоя фильтрационного барьера, образованного подоцитами. Их деформация, изменение структуры (например, слияние ножек) или гипертрофия также неизбежно приводят к развитию или усугублению протеинурии и интрагломерулярной гипертензии. Использование кальцитриола в экспериментальных условиях позволило снизить гиперклеточность и повреждение подоцитов у лабораторных животных при ХБП.

Инфильтрация почечной паренхимы клетками воспаления (в основном агранулоцитами) является неотъемлемой частью и одним из ведущих механизмов патогенеза ХБП у собак и кошек. Клетки воспаления способствуют повреждению тканей почек несколькими способами. Например, путем синтеза про-воспалительных и про-фиброзных цитокинов (таких как TGF-β (трансформирующий фактор роста-β,) TNF- α (фактор некроза опухолей-α) и производством свободных кислородных радикалов. Про-воспалительные и про-фиброзные цитокины в свою очередь инициируют целый каскад патологических реакций, итогом которых является гломеруло- и нефросклероз.

Витамин D₃, как уже давно известно, обладает иммуномодулирующими свойствами, а его рецепторы (витамин D-рецепторы, VDR) присутствуют на большинстве клеток иммунной системы, в частности, на дендритных и антигенпрезентирующих[6] клетках, а также на CD4⁺ и CD8⁺. Так, в нескольких исследованиях было показано, что количество макрофагов в крови при ХБП обратно пропорционально уровню кальцитриола в сыворотке.

Подобно стероидным гормонам, кальцитриол способен подавлять активность транскрипционного ядерного фактора (factor-ĸB, NF-ĸB), играющего важную роль как в остром, так и в хроническом воспалении. Сочетанное использование стероидов и кальцитриола позволило в эксперименте добиться более выраженного противовоспалительного эффекта, чем при монотерапии только стероидами.

Таким образом, с высокой долей вероятности можно утверждать, что кальцитриол и его синтетический аналог альфакальцидол обладают выраженными противовоспалительными свойствами при ХБП и способны блокировать развитие многих факторов патогенеза этой распространенной, особенно среди кошек, патологии.

Биологическая ось витамина D и препараты, на неё воздействующие

Биологическая ось витамина D включает помимо его различных форм также витамин-D-связывающий белок (vitamin-D-binding protein) и витамин-D-рецепторы (VDR), через которые этот гормон и реализует свои эффекты. Рецепторы к 1,25(OH)₂D₃ обнаружены не только в тонкой кишке и костях, но и в почках, поджелудочной железе, скелетных мышцах, гладких мышцах сосудов, клетках костного мозга и лимфоцитах[7]. Также следует учитывать, что витамин D используется тем или иным образом большинством клеток организма, участвует в процессах апоптоза, различных обменных процессах и стимулирует синтез ряда гормонов.

Все компоненты биологической оси витамина D вовлечены в патогенез ХБП, и знания об их роли могут быть с успехом использованы для разработки целевых терапевтических стратегий в будущем. 

Уже сегодня в медицине человека с успехом используется селективный активатор витамин-D-рецепторов парикальцитол (Земплар^ТМ). Парикальцитол – это синтетический аналог биологически активного витамина D (кальцитриола). Он селективно активирует рецепторы витамина D в паращитовидной железе без повышения их активности в кишечнике (что очень важно для контроля всасывания фосфатов, которое стимулируется витамином D параллельно всасыванию кальция и может приводить к усугублению гиперфосфатемии у пациентов с ХБП) и менее значимо, чем кальцитонин, влияет на резорбцию костной ткани. Парикальцитол также активирует рецепторы, чувствительные к кальцию в паращитовидных железах, вследствие чего снижает уровни ПТГ путем ингибирования пролиферации клеток паращитовидной железы и уменьшения синтеза и секреции самого ПТГ. Оказывает минимальное воздействие на уровни кальция и фосфора в крови, может прямо воздействовать на клетки костной ткани, стимулируя их кальцификацию.

Корректируя патологические уровни ПТГ и нормализуя гомеостаз кальция и фосфора, парикальцитол может предотвращать патологические изменения в костной ткани, связанные с нарушением ее метаболизма вследствие ХБП, а также целый ряд других патологических изменений в организме, связанных с гиперфункцией паращитовидной железы и избыточным накоплением в крови ПТГ. Так, в трех объединенных ослепленных, рандомизированных, плацебоконтролируемых исследованиях было доказано, что парикальцитол способен снизить уровень проетинурии у людей с III-IV степенями ХБП. Причем выраженность антипротеинурического эффекта не зависела от сочетанного использования с другими препаратами, контролирующими активность РААС (иАПФ, БРА[8]).

 Теоретически использование селективных активаторов витамин-D-рецепторов может помочь снижению смертности животных с ХБП и от сердечно-сосудистых осложнений. Исследования в этой области могли бы быть весьма актуальными, поскольку очень часто ветеринарными врачами общей практики причины смерти животных от осложнений, вызванных ХБП, по различным причинам расцениваются, например, как связанные с сугубо кардиологическими проблемами, дыхательной недостаточностью или поражением нервной системы, а почечная дисфункция при этом оказывается либо недооценена, либо не обследована вообще.

Еще одним преимуществом парикальцитола перед кальцитонином и альфакальцидолом является его значительно более широкий терапевтический индекс, что особенно важно для ветеринарной медицины, поскольку интенсивность обмена веществ или количество VDR, например, далеко не всегда имеет линейную зависимость от массы собаки или кошки.  

Существенным ограничением к использованию препаратов парикальцитола является пока его очень высокая стоимость.   

Заключение

Кальцитриол в норме образуется в эпителиоцитах почечных канальцев, и снижение его уровня в сыворотке крови является не только одним из ранних маркеров патогенеза ХБП, но и значимым фактором ее патогенеза, приводящим в т.ч. к снижению СКФ. У активной формы витамина D₃ имеется множество функций, включая иммуномодулирующую, антипролиферативную и антигипертрофическую. Он также эффективно способен даже в монотерапии контролировать гиперактивность РААС и снижать уровень протеинурии.

Уже имеется определенное число экспериментальных данных, свидетельствующих о том, что кальцитриол имеет нефропротективные (и потенциально кардиопротективные) свойства. Связаны ли они только с контролем гиперактивности РААС и антипролиферативным и антигипертрофическим действием на резидентные клетки клубочка или нет, в настоящее время уточняется как в экспериментах на животных, так и в медицине человека.

И хорошо спланированные исследования в этой области в ветеринарной медицине могли бы в будущем значительно облегчить контроль ХБП у собак и кошек как на доклиническом, так и азотемическом этапах ее течения.

Литература

1. iris-kidney.com
2. Christiansen C. Rodbro P, Christensen MS, Hartnack B, Transbol I. Deterioration of renal function during treatment of chronic renal failure with 1,25-dihydroxycholecalciferol. Lancet 1978; 2: 700-703
3. Coburn JW, Maung HM, Elangovan L, Germain MJ, Lindberg JS, et al. (2004). Doxercalciferol Safely Suppresses PTH Levels in PatientsWith Secondary Hyperparathyroidism Associated With Chronic Kidney Disease Stages 3 and 4. Am J Kidney Dis 43: 877–890.
4. De Boer IH, Ioannou GN, Kestenbaum B, Brunzell JD, Weiss NS (2007) 25-Hydroxyvitamin D levels and albuminuria in the Third National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III). Am J Kidney Dis 50: 69–77.
5. De Zeeuw D, Agarwal R, Amdahl M, Audhya P, Coyne D, et al. (2010). Selective vitamin D receptor activation with paricalcitol for reduction of albuminuria in patients with type 2 diabetes (VITAL study): a randomized controlled trial. Lancet 376: 1543–1551
6. Dittmer K. E., Thompson K. G. Vitamin D Metabolism and Rickets in Domestic Animals – A Review. Veterinary Pathology March 2011 vol. 48 no. 2 389-407
7. Duranton F, Rodriguez-Ortiz ME, Duny Y, Rodriguez M, Daurès JP, Argilés A.
8. Vitamin D Treatment and Mortality in Chronic Kidney Disease: A Systematic Review and Meta-Analysis. Am J Nephrol. 2013 Mar 5;37(3):239-248.
9. Lijuan Xu, Xuesi Wan, Zhimin Huang et. al. Impact of Vitamin D on Chronic Kidney Diseases in Non-Dialysis Patients: A Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. (http://www.vitamindwiki.com/tiki-download_wiki_attachment.php?attId=2423)

9. Marco Ruggiero, Stefania Pacini.  The Vitamin D Axis in Chronic Kidney Disease – State of the Art and Future Perspectives. European Nephrology, 2011;5(1):15-19
10. Mehrotra R, Kermah D, Budoff M, Salusky IB, Mao SS, et al. (2008). Hypovitaminosis D in chronic kidney disease. Clin J Am Soc Nephrol 3: 1144–1151
11. Palmer SC, McGregor DO, Macaskill P, Craig JC, Elder GJ, et al. (2007) Meta-analysis: vitamin D compounds in chronic kidney disease. Ann Intern Med 147:840–853
12. Remuzzi G, Chiurchiu C, Ruggenenti P (2004) Proteinuria predicting outcome in renal disease: nondiabetic nephropathies (REIN). Kidney Int Suppl 92: S90– 96.
13. Takano Y, Yamauchi K, Hiramatsu N, Kasai A, Hayakawa K, et al. (2007) Recovery and maintenance of nephrin expression in cultured podocytes and identification of HGF as a repressor of nephrin. Am J Physiol Renal Physiol 292.
14. Thadhani R, Appelbaum E, Pritchett Y, Chang Y, Wenger J (2012) Vitamin D Therapy and Cardiac Structure and Function in Patients With Chronic Kidney Disease: The PRIMO Randomized Controlled Trial. JAMA 307: 674–684.
15. Tian J, Liu Y, Williams LA, de Zeeuw D (2007) Potential role of active vitamin D in retarding the progression of chronic kidney disease. Nephrol Dial Transplant 22: 321–328
16. Tougaard L, Sorensen E. Brochner-Mortensen J, Christensen MS, Rodbro P, Sorensen AW. Controlled trial of lapha-hydroxycholecalciferol in chronic renal failure. Lancet 1976; I: 1044-1047
17. Zhang Z, Sun L, Wang Y, Ning G, Minto AW, et al. (2008) Renoprotective role of the vitamin D receptor in diabetic nephropathy. Kidney Int 73: 163–71.
18. Национальные рекомендации по минеральным и костным нарушениям при хронической болезни почек. Российское диализное общество (май 2010 г.). Нефрология и диализ Т. 13, № 1-2011 

[1] У некоторых тканей есть 25-гидроксивитамин D lα-гидроксилаза, которая способна преобразовать неактивные формы витамина D в активные, в, так сказать, местном масштабе. Однако это не способно повлиять на уровень кальцитриола в крови и явиться хоть сколько-нибудь значимой альтернативой его почечному синтезу.

[2] Эфферентные или защитные механизмы, развивающиеся в почечной паренхиме в ответ на любое её повреждение, иначе можно назвать почечным иммунитетом.

[3] Термин «трансдукция» относится к любому процессу, при помощи которого клетка превращает один тип сигнала или стимула в другой.

[4] Именно поэтому инсоляция всегда считалась общеукрепляющим мероприятием.

[5] Гиповитаминоз D₃ приводит к снижению активности как врожденного, так и приобретенного иммунитета. Это может являться, помимо прочего, одной из причин низкого ответа животных с ХБП на вакцинацию и более высокой восприимчивости к инфекционным агентам (в том числе к переходу в клинические формы различных вирусных инфекций у кошек, до того протекающих латентно).

[6] Например, макрофагах.

[7] Именно обнаружение рецепторов к различным формам витамина D и позволило первоначально предположить, что его биологическая роль сводится не только к регулированию уровня кальция во внеклеточной жидкости и костной ткани.

[8] Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента, блокаторы рецепторов ангиотензина.